[发明专利]泰诺福韦酯合成新工艺

说明书

技术领域

本发明是关于制备抗病毒药物泰诺福韦酯的新的合成工艺。

技术背景

泰诺福韦酯(I)化学名：9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]膦酰基] 甲氧基]丙基]腺嘌呤，是具有抗HIV和抗HBV活性的无环核苷膦酸酯类化合物， 临床应用的为其富马酸盐。泰诺福韦酯是泰诺福韦(II)(化学名：(R)-9-(2- 膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤)的前药，进入体内后很快水解释放泰诺福韦，产生抗 病毒作用。

泰诺福韦酯和泰诺福韦的化学结构如下所示：

泰诺福韦是合成泰诺福韦酯的关键中间体，文献报道的泰诺福韦的合成方 法主要有两种。

合成方法一(Holy A，Masojidkova M.，Collect Czech Chem Commun，1995， 60：1196～1212)：以D-(+)-乳酸异丁酯为手性原料，先将D-(+)-乳酸异丁酯中 的羟基用二氢吡喃(DHP)保护，然后用双(甲氧基乙氧基)氢化铝将酯还原 成醇，该醇的对甲苯磺酸酯和腺嘌呤(Adenine)缩合后脱保护基得中间体。将 其分子中的羟基用三甲基氯硅烷(TMSCl)保护后再将氨基酰化保护，水解脱 掉羟基保护基后在氢化钠作用下和对甲苯磺酰氧甲基膦酸二异丙酯反应，然后 脱去氨基上的保护基，最后用三甲基溴硅烷(TMSBr)水解得到泰诺福韦(II)。

合成路线下所示：

文献(Holy A，Dvorakova H，DeClerq E，et al.，US6653296B1，2003-11-25)对 上述路线做了部分改进：省略了氨基的保护及脱保护，其余相同。

该工艺多次用到保护及脱保护反应，合成路线较长，操作繁琐。

合成方法二以(S)-脱水甘油醇为手性原料，经还原得到丙二醇，然后经酯 交换得到(R)-碳酸酯衍生物；将(R)-碳酸酯衍生物与腺嘌呤反应缩合，再与对 甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应，最后经三甲基氯硅烷水解得II(Munger J D， Rohloff J C，Schultze L M.，US5935946A1，1999-08-10)。

合成路线下所示：

该路线较为简短，但该文献(US5935946A1，1999-08-10)同时指出：所得 目的物的光学纯度只有90-94％，达不到临床用药的要求；经过手性富集处理可 提高产物的光学纯度，但该文献数据表明手性富集处理的收率很不稳定。

发明内容

本发明对泰诺福韦酯的合成工艺进行了重大改革，建立了适合工业生产的 新工艺。具体合成路线如下：

以(R)-乳酸甲酯为手性原料，与二异丙基-对甲苯磺酰氧基甲基-膦酸酯 缩合，得到2-O-(二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-乳酸甲酯(III)，用NaBH₄还原得到2-O-(二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙醇(IV)，IV与对甲苯磺 酰氯反应，得到2-O-(二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙基对甲苯磺酸酯(V)， V与腺嘌呤缩合，得到(R)-9-[2-(二烷基-膦酰-)甲氧基丙基]-腺嘌呤(VI)，VI 在三甲基溴硅烷作用下水解，得到(R)-9-(2-膦酰-甲氧基丙基)-腺嘌呤(II)， VII与异丙氧羰基氧基甲基氯缩合，得到泰诺福韦酯(I)。

本发明的创新之处在于：一、(R)-乳酸甲酯与二烷基-对甲苯磺酰氧基甲 基-膦酸酯缩合，既引入了二烷基氧基-膦酰基-甲基，又可以作为羟基的保护基 团，缩短了反映步骤；二、用NaBH₄可以选择性还原羧酸酯为醇，而对膦酸酯 没有影响；三、腺嘌呤与2-O-(二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙基对甲苯 磺酸酯缩合，水解即可方便地得到关键中间体泰诺福韦(II)，光学纯度可以达到 98％以上。

用下述实施例可以更具体地解释本发明。然而，本发明的范围并不限于下 述实施例。

实施例1  2-O-(二异丙基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-乳酸甲酯(III)的制备

1.1  对甲苯磺酰基氧基膦酸二异丙酯的合成

合成路线如下：