[发明专利]含有尼美舒利的控释组合物

说明书

本申请是申请号为00814424.9、申请日为2000年9月27日、发明名称为“含有尼美舒利的控释组合物”的中国发明专利申请的分案申请。

本发明涉及尼美舒利的控释组合物。该组合物涉及每天一次的剂型，对于治疗慢性疾病例如关节炎是非常有用的。

发明背景

尼美舒利为非甾体抗炎药(NSAID)，其还具有解热和镇痛活性。该化合物为弱酸性(pKa＝6.5)，其与其它NSAID不同之处在于该化合物含有作为酸性基团的磺酰基苯胺部分(式1)(Magni E，尼美舒利综述，Drug Invest 1991；3，增刊2：1-3)。

式1

NSAID的治疗作用主要是由于其能够通过抑制环加氧酶而抑制前列腺素的合成。不幸的是：该作用还抑制胃保护性的前列腺素，从而导致胃肠不耐受性。

在体外，尼美舒利是相对弱的前列腺素合成抑制剂，其通过一系列机理发挥作用(Magni E.尼美舒利对前列腺素形成的作用.Drugs1993；46增刊.1∶10-4)。确实，该药物的作用机理比以前想像的更复杂，可能还涉及干扰非前列腺素类介质的生成/作用，其中非前列腺素类介质例如酶、毒性氧衍生物、细胞因子、血小板活化因子(PAF)和组胺。

业已在许多实验模型和许多临床试验中举例证明了磺酰苯胺类非甾体抗炎药(NSAID)尼美舒利的抗炎、镇痛和解热活性。在标准的炎症动物模型中，例如角叉菜胶诱导的大鼠爪水肿和炎症、紫外光诱导的豚鼠红斑和大鼠佐剂性关节炎的动物模型中，尼美舒利的作用类似于或大于吲哚美辛、双氯芬酸、吡罗昔康和布洛芬的作用。在大鼠的乙酸盘绕(writhing)测试和小鼠的乙酸和乙酰胆碱盘绕(writhing)测试中，尼美舒利的镇痛作用类似于布洛酚，但比吲哚美辛弱。在酵母诱导发烧的大鼠中，尼美舒利的解热作用比吲哚美辛、布洛酚、阿司匹林和扑热息痛(对乙酰氨基酚)的解热作用强。

尼美舒利在体外是相对弱的前列腺素合成抑制剂，其通过一系列机理发挥作用，包括：自由基清除、作用于组胺释放、嗜中性白细胞髓过氧化物酶(myeloperoxidase)途径、缓激肽活性、肿瘤坏死因子-α释放、软骨降解、金属蛋白酶合成、IV型磷酸二酯酶抑制、血小板聚集和血小板活化因子的合成。动物研究表明：尼美舒利的致溃疡作用比阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、吡罗昔康和布洛酚弱。在大鼠中，尼美舒利几乎不显示对肾前列腺素合成有作用。

让健康成年志愿者口服50-200mg尼美舒利后，在1.22-3.17小时内达到1.98-9.85mg/L的血浆浓度峰值。与口服给药得到的数值相比，经直肠给药100-200mg尼美舒利后，血浆峰值浓度稍低(2.14-2.32mg/L)，并且到达时间更迟(3-4.58小时)。口服药物的吸收几乎是完全吸收，同时进食可能降低吸收速率，但不降低尼美舒利的吸收程度。该药物大量地结合(99％)到血浆蛋白，口服后表观分布容积的估计值为0.19-0.35L/kg。

对于儿童来说，在减轻呼吸道感染相关的疼痛、炎症和发烧、减轻术后疼痛和肌肉骨骼损伤方面，尼美舒利的混悬剂、粒剂和栓剂比安慰剂更有效，至少与扑热息痛、二氯芬酸、萘普生、赖氨酸乙酰水杨酸盐、甲芬那酸、酮洛芬和安乃近同样有效。在2个大型上市后跟踪调查中，年轻和年长的成人以及儿童均非常好地耐受尼美舒利。对于其它NSAID药物来说，最常见的副作用为胃肠道障碍(上腹部痛、胃灼热、恶心、腹泻和呕吐的患者为5.1-8.5％)、皮肤病学反应(皮疹、瘙痒；0.2-0.6％)和中枢神经系统反应(头晕、嗜睡、头痛；0.3-0.4％)。在成人、老人和儿科患者中，与尼美舒利短期治疗(长达30天)有关的戒断率为1.1-2.2％。

已有数据表明：在成人和儿童中，尼美舒利的胃肠道耐受性与其它NSAIDs类似。对于用内窥镜检查验证的胃十二指肠刺激比率来说，尼美舒利类似于安慰剂和二氯芬酸，但比吲哚美辛低。许多不能耐受阿司匹林和/或其它NSAIDs的患者能够非常好地耐受此药物，并且哮喘患者也能够非常好地耐受此药物。

文献研究报道尼美舒利具有多种不同剂型，它们是片剂、粒剂、栓剂和混悬剂(Drugs 48(3)：431-454，1994)，后来，我们发明了已申请专利的经皮给药(US 5688829)和肌肉内注射(US 5716609)剂型。这些已报道的剂型必须每天给药两次，这是由尼美舒利的生物半衰期决定的。对于成人来说，尼美舒利的通常口服/直肠给药剂量为100-200mg，每天两次。如果治疗慢性疾病例如关节炎，患者很难遵守每天两次的给药方案。