[发明专利]抗癌组合

说明书

本申请是申请号为02817257.4的专利申请的分案申请，母案优先 权日为2001年9月3日，2004年3月3日进入中国；2009年5月8 日发出授权通知书。

本发明涉及化合物5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)和选自铂化 合物、长春花属生物碱、烷基化试剂、蒽环霉素、拓扑异构酶I抑制 剂、抗代谢物和拓扑异构酶I I抑制剂的化合物的协同组合，它们具有 抗肿瘤活性。优选本发明涉及化合物5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA) 和选自卡铂、吉西他滨、顺铂、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、依托泊苷、 长春新碱、多柔比星和伊立替康的化合物的组合。更具体地说，本发 明涉及这种组合在癌症治疗中的应用和包含这种组合的药物组合物。

5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)由下式表示：

目前已完成DMXAA的I期临床试验，其中动态MRI(磁共振成像) 表明它在良好的耐受剂量下引起肿瘤血流明显减少。因此DMXAA是第 一批抗血管试剂之一，其活性(不可逆地抑制肿瘤血流)已在人肿瘤中 得到证实。这些发现与使用肿瘤或人肿瘤异种移植物的临床前研究一 致，显示出其抗血管活性产生长时间的抑制肿瘤血流作用，导致广泛 的出血性坏死区域。但是，在这些研究中由充分灌注的外周中的存活 细胞快速地再生出肿瘤。在大部分的临床前模型中所见的暂时的肿瘤 生长抑制作用与I期临床研究中所见的肿瘤消退的欠缺一致，表明 DMXAA不太可能具有作为单一试剂的临床用途。

卡铂()是一种铂配位癌症化学治疗剂。

卡铂的化学名称是铂，二胺[1，1-环丁烷二羧酸合(2-)- 0，0′]-，(SP-4-2)。

顺铂()是一种用于治疗多种肿瘤类型的铂抗肿瘤剂。

吉西他滨()(HCl)是一种表现出抗癌活性的核苷类似物 抗代谢物。吉西他滨HCl是2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷一盐酸盐(β-异 构体)。

5-氟尿嘧啶()是一种可注射的抗肿瘤抗代谢物。它的化 学名称是5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。

环磷酰胺()可以作为用于注射的冻干饼或作为口服片剂 利用。环磷酰胺一种与氮芥化学上相关的合成抗肿瘤药物。环磷酰胺 的化学名称是2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-13，2-氧氮磷杂环己烯 -2-氧化物一水合物。

多柔比星HCl()是一种从波赛链霉菌中分离的细胞毒 性蒽环霉素抗生素。它具有化学名称(8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6- 三脱氧-a-L-来苏-吡喃糖基)氧]-8-羟乙酰基-7，8，9，10-四氢 -6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮盐酸盐。

长春新碱()是一种长春花属 生物碱抗肿瘤药。

依托泊苷()，(一般还称为VP-16)是一种拓扑异构酶II 抑制剂。它是一种鬼臼毒素的半合成衍生物。它是4′-去甲基表鬼臼毒 素-9-[4，6-O-(R)-亚乙基-(beta)-D-吡喃葡糖苷]。依托泊苷可用于口 服和静脉内给药。

伊立替康()是一种拓扑异构酶I抑制剂。它 是一种喜树碱的半合成衍生物。化学名称为(S)-4，11-二乙基 -3，4，12，14-四氢-4-羟基-3，14-二氧代-1H-吡喃并[3′，4′：6，7]-吲嗪 醇[1，2-b]喹啉-9-基-[1，4′-二哌啶]-1′-羧酸酯，一盐酸盐，三水合 物。

现在令人惊奇地发现通过同时或顺序地组合DMXAA和选自铂化合 物、长春花属生物碱、烷基化试剂、蒽环霉素、拓扑异构酶I抑制剂、 抗代谢物和拓扑异构酶I I抑制剂的化合物，优选选自卡铂、吉西他滨、 顺铂、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、多柔比星和伊 立替康的化合物，实现了抗肿瘤活性的增强。

因此，本发明一方面提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括给 需要这种治疗的哺乳动物，包括人施用有效量的DMXAA或其药学上可 接受的盐或酯并同时或顺序地施用有效量的选自铂化合物、长春花属 生物碱、烷基化试剂、蒽环霉素、拓扑异构酶I抑制剂、抗代谢物和 拓扑异构酶II抑制剂的化合物。