[发明专利]一种桂哌齐特的制备方法

权利要求书

1、一种桂哌齐特的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1、将氯乙酰氯溶于溶剂中，加入吡咯烷以及相应的碱在低温下反应，得到氯乙酰基吡咯烷溶液；

步骤2、上述溶液不经分离，加入哌嗪及相应的碱，加热条件下反应，得到1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪溶液；

步骤3、该溶液不经分离，加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应制得桂哌齐特；

其中，步骤1中所述的溶剂选自醚类、酯类、卤代烃类以及DMF、DMSO等，或者为它们的任意溶剂的任意组合；

步骤1和2中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基胺基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、DBU以及它们的组合；

其中步骤1氯乙酰氯与吡咯烷的反应温度在-25℃到25℃之间；步骤2加入哌嗪后的反应温度为25℃-150℃；步骤3加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯后的反应温度为-25℃到50℃之间；

其中碱的用量为0.5-5倍量摩尔比。

2、权利要求1的制备方法，其特征在于，三步反应在同一反应器中连续进行。

3、权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的溶剂为：1，4-二氧六环或四氢呋喃；步骤1和2中所述的碱选自：N，N-二异丙基乙胺或碳酸钾。

4、权利要求1的制备方法，其特征在于，其中制得桂哌齐特后，进一步减压蒸出溶剂，经萃取、重结晶制得纯的桂哌齐特。

5、权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1、将氯乙酰氯溶于1，4-二氧六环或四氢呋喃中，加入吡咯烷以及N，N-二异丙基乙胺或碳酸钾在零度左右反应，得到氯乙酰基吡咯烷溶液；

步骤2、上述溶液不经分离，加入哌嗪及N，N-二异丙基乙胺或碳酸钾，加热回流条件下反应，得到1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪溶液；

步骤3、该溶液不经分离，加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯，室温下反应制得桂哌齐特；

步骤4、制得的桂哌齐特经过用酸调pH值，萃取用碱调pH值萃取回收溶剂得桂哌齐特粗品，再重结晶，得桂哌齐特。

6、权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下：

将吡咯烷(4.1mL)、N，N-二异丙基乙胺(9.6mL)溶于1，4-二氧六环(15mL)中；在搅拌条件下，将上述溶液滴加至溶有氯乙酰氯(4.0mL)的1，4-二氧六环(25mL)溶液中，控制反应液温度为0℃；滴加完毕后，在0℃下搅拌反应2小时，搅拌下将无水哌嗪(4.3g)加入上述反应液中，并加入N，N-二异丙基乙胺(19.2mL)，搅拌下加热回流反应4小时，控制反应液温度为25℃，将3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(12.8g)分批加入反应器中，搅拌反应2小时，减压回收溶剂，残渣用水(300mL)溶解，使用盐酸调水溶液pH值至1-2，用二氯甲烷萃取两次(150mL/次)；分出水层，用氢氧化钠水溶液(30％)调pH值至11-14，用二氯甲烷萃取两次(150mL/次)；分出二氯甲烷层，使用无水Na₂SO₄干燥；加压蒸馏回收溶剂，得残余物为桂哌齐特粗品(10.8g)，桂哌齐特粗品用乙酸乙酯重结晶，得桂哌齐特(9.6g)。

7、权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下：

将吡咯烷(4.9mL)、N，N-二异丙基乙胺(11.5mL)溶于四氢呋喃(16mL)中；在搅拌条件下，将上述溶液滴加至溶有氯乙酰氯(4.8mL)的四氢呋喃(27mL)溶液中，控制反应液温度为0℃；滴加完毕后，在0℃下搅拌反应2小时，搅拌下将无水哌嗪(5.2g)加入上述反应液中，并加入碳酸钾(16.6g)，搅拌下加热回流反应4小时，控制反应液温度为25℃，将3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(15.4g)分批加入反应器中，搅拌反应2小时，减压回收溶剂，残渣用水(300mL)溶解，使用盐酸调水溶液pH值至1-2，用二氯甲烷萃取两次(150mL/次)；分出水层，用氢氧化钠水溶液(30％)调pH值至11-14，用二氯甲烷萃取两次(150mL/次)；分出二氯甲烷层，使用无水Na₂SO₄干燥；减压蒸馏回收溶剂，得残余物为桂哌齐特粗品(11.52g)，桂哌齐特粗品用乙酸乙酯重结晶，得桂哌齐特。