[发明专利]一种桂哌齐特的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(桂哌齐特)的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术：

桂哌齐特是一种末梢血管扩张剂化学名称为：1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，其药用盐为顺丁烯二酸盐，通用名为：马来酸桂哌齐特，临床应用于心脑血管疾病的治疗。桂哌齐特是它的游离碱。

桂哌齐特的化学结构式(I)如下：

在US 3634411、中国新药杂志(2003，12(8)：625-626)、CN 1246310C、CN 1631877A、CN 1876646A、CN 101260092A公开的桂哌齐特制备方法，均采用线路-1所示的合成线路。

线路-1如下：

先用吡咯烷和氯乙酰氯反应制备氯乙酰基吡咯烷，经分离纯化后，氯乙酰基吡咯烷与无水哌嗪反应制备1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，再经分离纯化后与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应，生成桂哌齐特。

在CN 101362738A中公开的桂哌齐特制备方法，则采用了路线-2所示的合成线路。

路线-2如下：

先用哌嗪单无机酸盐与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应制备1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯基)哌嗪，经分离纯化后再与氯乙酰基吡咯烷反应制备桂哌齐特。

上述各种方法均存在反应步骤较多、操作过程繁琐、设备多、耗时长、收率低等缺点，限制了上述方法的应用。本发明对桂哌齐特的制备方法进行了改进，克服了上述缺陷。

发明内容：

本发明采用连续投料的方式，在一个反应器中完成三步化学反应，一步法直接制备桂哌齐特。与已报道的各种方法相比，本发明提供的方法减少了生产设备，简化了操作过程，节约了反应时间，收率有所提高。

本发明的桂哌齐特的制备方法，其步骤为：

步骤1、将氯乙酰氯溶于溶剂中，加入吡咯烷以及相应的碱在低温下反应，得到氯乙酰基吡咯烷溶液；

步骤2、上述溶液不经分离，加入哌嗪及相应的碱，加热条件下反应，得到1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪溶液；

步骤3、该溶液不经分离，加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应制得桂哌齐特。

本发明的制备方法，其特征在于，三步反应在同一反应器中连续进行，直接制备桂哌齐特。

本发明步骤1中所述的溶剂选自醚类、酯类、卤代烃类以及DMF、DMSO等，或者为它们的任意溶剂的任意组合。优选的溶剂为：1，4-二氧六环或四氢呋喃。

本发明步骤1和2中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基胺基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、DBU以及为它们的组合使用。优选的碱为：N，N-二异丙基乙胺，碳酸钾。

本发明的制备方法，其中步骤1氯乙酰氯与吡咯烷的反应温度在-25℃到25℃之间；步骤2加入哌嗪后的反应温度为25℃-150℃；步骤3加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯后的反应温度为-25℃到50℃之间。

本发明的制备方法，其中碱的用量为0.5-5倍量(摩尔比)。

本发明的制备方法，其中制得桂哌齐特后，进一步减压蒸出溶剂，经萃取、重结晶等后处理过程，制得纯的桂哌齐特。

本发明的制备方法，反应式如下：

具体步骤如下：

在反应器中将原料氯乙酰氯溶于溶剂中，加入吡咯烷以及相应的碱，在较低温下反应，得到中间体氯乙酰基吡咯烷(1)的溶液；在同一反应器中，上述溶液不经分离纯化过程，直接加入哌嗪及相应的碱，回流或搅拌加热条件下反应，得到中间体1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(2)的溶液；仍在同一反应器中，上述溶液不经分离纯化过程，加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯，控制适当温度搅拌反应制得桂哌齐特粗品的溶液；减压蒸出溶剂后，经萃取、重结晶等后处理过程，制得桂哌齐特。

本发明优选的制备方法为：

步骤1、将氯乙酰氯溶于1，4-二氧六环或四氢呋喃中，加入吡咯烷以及N，N-二异丙基乙胺或碳酸钾在零度左右反应，得到氯乙酰基吡咯烷溶液；

步骤2、上述溶液不经分离，加入哌嗪及N，N-二异丙基乙胺或碳酸钾，加热回流条件下反应，得到1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪溶液；