[发明专利]2-三氟甲基吲哚衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2位带有三氟甲基吲哚衍生物及其合成方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。

背景技术

吲哚不仅在杂环化学中占有重要的地位，而且在材料科学、农业科学、药剂学等研究领域中也有广泛的应用，在已知3000多天然吲哚衍生物生物中，有40多种是治疗型药物。吲哚衍生物，如色氨酸及它的代谢产物，吲哚生物碱等都广泛分布于自然界中。吲哚衍生物的发现利发展，为开发有生物活性的新化合物提供了主体框架。目前，人们已经发现很多具有吲哚母体结构的衍生物都具有各种各样重要的生物活性。如蟾毒色素具有独特的生理性能，有麻醉作用；裸头草碱是某些毒菌致幻成分；吲哚乙酸类药物吲哚美辛为非甾体抗类药，具有抗炎、解热及镇痛作用；环咪吲哚利氯苯咪吲哚能抑制食欲，减轻体重，是很好的减肥药；吲达帕胺是一种抗高血压药；吲哚-3-甲醇是一种抗子宫癌的药物；吲哚-3-乙醛也有一定的抗癌作用；舍吲哚是非典型抗精神病药；色氨酸是必需氨基酸；巴西碱等，上述药物的分子结构中都带有吲哚的母体结构。如下述结构图中的吲哚美辛(Indomethacin)，甲吲哚心安(Mepindolol)和舍吲哚(Sertinole)都是在商业上广泛使用的药物。

一般而言，在化合物中引入氟原子后，特别是引入三氟甲基基团后，由于产生的伪拟效应和代谢过程的阻断效应，会使其母体分子的物理、化学利生理活性都发生了显著的变化。通常，向某些药物分子结构引入含氟基团，特别是三氟甲基，再进行结构改造，会使其保持原有的特性并且能明显提高其生物活性。因此，在分子中引入含氟基团已经成为新药物合成和筛选技术中的一种重要手段。基于上述原因，在吲哚二位的引入三氟甲基，可以筛选出许多有特殊生物活性的药物分子。如下图中2位含三氟甲基的吲哚分子，化合物1是CCR5的拮抗剂，化合物2是一种全身麻醉剂，化合物3是酪氨酸激酶抗体，化合物4是抗肿瘤药物。

目前合成2-三氟甲基吲哚基本上有两条路线：一条是以邻氨基甲苯或邻氨基苄醇为原料，经过三步反应得到。缺点是要用三苯基磷、三氟醋酸为原料经过魏梯希反应，原子经济性非常低，反应收率也很低。第二条路线是用邻碘苯胺与丙二酸二酯或三氟丙炔衍生物经过偶联反应值得，这个方法的缺点是选择性不好，能得到的拓展的产物种类太少，丙炔三氟丙炔衍生物也难于制备。

从目前取得的结果来看，本方法从廉价易得的工业原料F-113a出发，与邻溴或邻氯苯甲醛经过简单的反应制备化合物A，再通过过渡金属催化的偶联反应与任意伯胺反应合成2-三氟甲基吲哚B。此外，再通过钯催化的偶联反应，在2-三氟甲基吲哚的3位引入4-哌啶酮进行结构修饰，刷选出了除许多与舍吲哚结构相似具有很高生理活性的衍生物。这个合成路线具有如下优势：(1)反应步骤短，反应速度快，产率高；(2)反应选择性好，并且容易控制，能进行大范围的底物拓展；(3)催化剂用量少，催化效率高，因而反应成本低等。因此，过渡金属催化合成2-三氟甲基吲哚衍生物在工业化应用方面具有广泛的应用价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种过渡金属钯催化的选择性合成一种二位带有三氟甲基吲哚衍生物的方法。

本发明的另一个目的在于提供系列具生物活性和药效性的吲哚衍生物，为新药的改良提供强大的技术动力。

本发明提供了两种含三氟甲基的化合物，该类化合物的结构式如下所示：

化合物B及化合物C中化合物中的R₁基团，可以是氢原子、卤素或其他烃基。B及化合物C中的R₂基团，可以为脂肪烃基或芳香烃基中的任意一种。

另一方面本发明提供了上述化合物A的制备方法。

本发明的化合物可以通过化合物A在钯催化下，氮磷配体共同作用下对伯胺进行双氨化进行串联反应，例如反应式如下：

X＝Br，Cl

R₁＝H，Cl，F...  R₂＝Aryl，Alkyl

已经合成出的下列许多B类化合物

上述反应必须有N-P配体存在时才能发生，碱以叔丁醇钠反应效果最好。

上述反应必须在钯试剂的催化下才能发生，条件中的钯催化剂可以是Pd₂(dba)₃，氯化钯，二氯二乙腈钯等，其中Pd₂(dba)₃的反应效果最好。

上述反应当用甲苯为溶剂，在回流温度下反应时，效果最好。