[发明专利]含有磺酰基氮杂环丁烷的培南衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有磺酰基氮杂环丁烷的培南衍生物、其药学上可 接受的盐、其易水解的酯及其中间体，这些化合物及其中间体的制备方法，含有这些化合物 的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类β-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌 活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。目前已经上市的该类药品有亚胺培南、美罗培 南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。临床研究的有替比培南、CS-023等。

亚胺培南是第一个上市的碳青霉烯类抗生素，对革兰氏阳性菌有较好的抗菌活性，单独用 药时，在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-I)的降解而失去抗菌活性，需和DHP-I抑制剂西司他丁 联用；帕尼培南是第二个上市的培南类抗生素，对DHP-I亦不稳定，需联用倍他米隆；美罗 培南是第一个可单独用药的1β-甲基培南类抗生素，对革兰氏阴性菌具有较好的抗菌活性。

多尼培南是由日本盐野义株式会社开发的培南类抗生素，对革兰阳性菌的抑菌作用优于美 罗培南，对革兰阴性菌的作用优于亚胺培南，对亚胺培南耐药菌也有效，对含丝氨酸位点的肾 脱氢肽酶-I(DHP-I)稳定，主要用于泌尿系统和呼吸系统严重感染。但由于临床应用过多导 致细菌耐药性的不断增加，已不能满足临床需要。其结构式如下：

因此寻找新的对革兰阳性菌和阴性菌都有强活性，以及DHP-I稳定性的培南类化合物成 为该类药物研究的重点。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯：

其中，R¹代表1-羟乙基，1-氟乙基或羟甲基；

R²代表氢原子或C_1-6烷基；

R³代表氢原子或羧基保护基；

R⁴、R⁵与其相连的氮原子一起形成氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、二氢吡咯、吡咯、 吡唑、咪唑、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，环上可以进一步被一至五个Q 取代，

Q选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、卤素、羟基、羟基C_1-6烷基、羧基、羧基C_1-6烷基、氨基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、氨基甲 酰基或氨基磺酰基。

优选的化合物为：

其中，R¹代表1-羟乙基；

R²代表氢原子或C_1-4烷基；

R³代表氢原子或羧基保护基；

R⁴、R⁵与其相连的氮原子一起形成氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、二氢吡咯、吡咯、 吡唑、咪唑、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，环上可以进一步被一至五个Q 取代，

Q选自C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、羧基C_1-4烷基、氨基、 C_1-4烷基胺基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。

进一步优选的化合物为：

其中，R¹代表1-羟乙基；

R²代表氢原子或甲基；

R³代表氢原子或羧基保护基；

R⁴、R⁵与其相连的氮原子一起形成氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、二氢吡咯、吡咯、 吡唑、咪唑、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，环上可以进一步被一至五个Q 取代，