[发明专利]拆分对映体的新方法和其在伊伐布雷定的合成中的应用

权利要求书

1.用于式(I)的(3，4二甲氧基-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)腈的光学 拆分的方法，其中通过手性色谱将(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯 -7-基)腈的外消旋混合物或对映体富集的混合物分离成为它的两个对映体： 式(Ia)的(S)-(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)腈和式(Ib)的 (R)-(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)腈，其特征在于用于手性 色谱的固定相选自纤维素的或直链淀粉的三(4-甲基苯甲酸酯)、三(3，5-二甲 基苯基氨基甲酸酯)衍生物或用官能化多糖浸渍的硅胶，并且用于手性色谱 的流动相选自醇、另一种有机溶剂或醇与另一种有机溶剂的混合物。

2.根据权利要求1的方法，特征在于该方法采用连续的多柱分离方法。

3.根据权利要求1的方法，特征在于该方法采用模拟移动床色谱方法。

4.根据权利要求1至3之一的方法，特征在于用于手性色谱的固定相 为用官能化多糖浸渍的硅胶。

5.根据权利要求4的方法，特征在于所用的醇是异丙醇。

6.根据权利要求4的方法，特征在于所用的有机溶剂是庚烷或己烷。

7.根据权利要求4的方法，特征在于流动相包括醇和另一种有机溶剂 的混合物。

8.根据权利要求7的方法，特征在于流动相包括异丙醇和庚烷的混合 物或异丙醇和己烷的混合物。

9.根据权利要求8的方法，特征在于流动相包括50∶50至2∶98比率的 异丙醇和庚烷的混合物或异丙醇和己烷的混合物。

10.根据权利要求4的方法，特征在于用于手性色谱的流动相被再循 环利用。

11.根据权利要求4的方法，特征在于在15℃至40℃并包括端值的温 度下进行手性色谱。

12.根据权利要求4的方法，特征在于光学拆分是对式(I)的(3，4-二甲 氧基-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)腈的外消旋混合物进行的。

13.根据权利要求4的方法，特征在于(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0]辛 -1，3，5-三烯-7-基)腈的目标异构体是式(Ia)的(S)-(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0] 辛-1，3，5-三烯-7-基)腈。

14.根据权利要求4的方法，特征在于将式(Ib)的(3，4-二甲氧基-二环 [4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)腈的(R)异构体外消旋化，并用作光学拆分方法中 的起始原料。

15.合成伊伐布雷定、它的药学上可接受的盐和其水合物的方法，特 征在于将式(I)化合物进行权利要求1的光学拆分方法，

得到式(Ia)化合物，

将式(Ia)化合物还原成式(V)化合物，

将式(V)化合物转化为式(VI)的氨基甲酸酯，

将式(VI)化合物还原以形成式(III)化合物，

将式(III)化合物转化为式(II)的伊伐布雷定

可以任选地将式(II)化合物与药学上可接受的酸转化成为其加成盐，或 者可以任选地将式(II)化合物转化为其水合物，所述药学上可接受的酸选自 盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、 琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、 甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。