[发明专利]拆分对映体的新方法和其在伊伐布雷定的合成中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)的(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)腈的光学拆分方法以及其在合成伊伐布雷定、其与药学上可接受的酸的加成盐和它们的水合物中的应用 

背景技术

式(II)的伊伐布雷定 

或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂 -2-酮和其与药学上可接受的酸的加成盐(更尤其是其盐酸盐)具有非常有价值的药理学性质和治疗性质，尤其是具有减慢心率的性质，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律失常的各种临床表现，并且还可用于与节律失常(尤其是室上性心律失常)相关的各种病症，以及心力衰竭。 

伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐(更尤其是它的盐酸盐)的制备和治疗用途已描述在欧洲专利说明书EP0534859中。 

上述专利说明书描述了以式(III)化合物为原料的伊伐布雷定的合成： 

式(III)化合物以式(IV)化合物为原料，通过利用樟脑磺酸进行拆分来制备 

在伊伐布雷定的合成中，式(III)化合物是重要的中间体。 

拆分式(IV)的仲胺仅以低收率(4-5％)得到式(III)化合物。 

然而，鉴于伊伐布雷定和其盐在药学中的重要性，能够使用有效的工业方法并尤其是以良好的收率及优良的化学和对映体纯度来得到式(III)化合物是亟需的。 

发明内容

本申请人已开发了一种光学拆分式(I)化合物的方法，该方法使得以良好的收率及化学和对映体纯度获得式(III)化合物成为可能。本发明的方法使得以优良的对映体过量、高的生产率(productivity)和优良的收率得到式(I)化合物的目标对映体成为可能，同时节省所用溶剂。 

更具体而言，本发明涉及光学拆分式(I)的(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)腈 

以得到它的分别由式(Ia)和(Ib)所示的绝对构型(S)和(R)的对映体的方法： 

其中，通过手性色谱将(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)腈的外消旋混合物或对映体富集的混合物分离成为它的两个对映体：式(Ia)的(S)-(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)腈和式(Ib)的(R)-(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)腈。 

光学拆分应理解为意指分离外消旋混合物的两个对映体或分离所述两个对映体的任何混合物。 

外消旋混合物应理解为意指55∶45至45∶55比率、优选50∶50比率的两个对映体的混合物。 

对映体富集的混合物应理解为意指包含对映体之一显著较多、比率在55∶45至90∶10之间的两个对映体的混合物。 

手性色谱应理解为意指利用手性固定相和由溶剂或溶剂混合物组成的流动相可以使混合物的对映体分离的装置。 

根据本发明的优选实施方案，应用连续的多柱分离方法。 

根据本发明甚至更优选的实施方案，应用模拟移动床色谱方法。 

模拟移动床色谱应理解为意指可以模拟在与流动相移动的相反方向上的固定相移动的连续色谱方法。该方法使分离通过常规色谱技术难于分离或不可能分离的化合物成为可能。当使用手性固定相时，所述方法对于对映体的分离是尤其有用的。与非连续色谱方法相比，模拟移动床色谱的应用可以高生产率地进行对映体混合物的连续拆分，同时减少所用的固定相和流动相的量。 

根据本发明的优选实施方案之一，用于手性色谱的固定相包括用官能化多糖浸渍的(impregnated)硅胶。 

根据本发明的优选实施方案，用于手性色谱的固定相包括纤维素的或直链淀粉的三(4-甲基苯甲酸酯)或三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)衍生物。 

优选用于手性色谱的流动相包括醇、另一种有机溶剂或醇与另一种有机溶剂的混合物。 

在可以用于手性色谱的醇中，可以提到的是(但不限于)异丙醇、乙醇和甲醇。 

优选用于手性色谱的醇是异丙醇。