[发明专利]一种盐酸伊立替康的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种盐酸伊立替康的纯化方法。

背景技术

喜树碱是1966年Wall等人从洪桐科植物喜树的茎、皮中提取得到 的，它以DNA拓扑异构酶-I为靶标抑制癌细胞DNA的合成而发挥抗肿瘤 作用。但由于其水溶性较差及难以预测的严重毒件，限制了其进一步 应用。由于分子生物学的进展及临床药理学研究的深入，激发了设计 高效、水溶性好的喜树碱类似物的高潮，盐酸伊立替康就是这些研究 成果中的一个。

盐酸伊立替康由日本研制开发，1987年开始临床试验，大规模III 期临床试验表明，它是治疗转移性结直肠癌的有效药物，对氟尿嘧啶 耐药病例仍然有效。1994年该药首先在日本上市，1995年在法国获准 上市。日前，该药已获得美国FDA和欧盟的共同批准，在全球100多个 国家上市，它是美国FDA 40多年来继氟尿嘧啶(5-FU)以后首次批准 用于转移性结直肠癌一线治疗的化疗药。

盐酸伊立替康是一种毒性较小的水溶性半合成喜树碱衍生物类拓 扑异构酶-I抑制剂，为一前体药物，在体内进行脱酯化形成一个在体 外比母体化合物作用强1000倍的代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱 (SN-38)。盐酸伊立替康对实体瘤有较强的作用，与阿霉素、长春新 碱、顺铂等有相似的作用。由于本药作用于拓扑异构酶-I，因而与作 用于扑异构酶-II的抗癌新药无交叉耐药性，甚至合用可产生协同作 用。其适应症为小细胞和非小细胞肺癌、宫颈癌及卵巢癌、结直肠癌 等，对标准治疗方案无效的卵巢癌、子宫癌、胰腺癌和胃癌亦有疗效。

国外报道的盐酸伊立替康粗品纯化方法主要为柱层析，由于盐酸伊 立替康的吸附性强，柱层析洗脱困难，需要大量的溶剂和较长时间的 洗脱，导致生产周期长，工作量大，不利于工业化生产。

而国内报道的盐酸伊立替康结晶纯化方法有一次结晶法，即从伊立 替康碱基成盐后得到的粗品经过一次结晶纯化，其纯度、产品溶液的 澄清度、透光率等技术指标难以达到要求。目前较常用的盐酸伊立替 康三水物结晶方法，即先将盐酸伊立替康混悬于一种或两种以上混合 溶剂，干燥后，再通过从空气中吸附水分得到盐酸伊立替康三水物， 这种方式并不能完全保证吸附的水分完全转化为真正的结晶水，盐酸 伊立替康三水物产品中仍有吸附水存在，因此性质不稳定，易于发生 化学变化从而缩短保质期。

发明内容

本发明的目的是克服现有盐酸伊立替康纯化方法纯化的盐酸伊立 替康三水物中仍存在吸附水的缺陷，提供一种新的盐酸伊立替康纯化 方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种盐酸伊立替康的纯化方法，包含以下步骤：

(1)将盐酸伊立替康粗品溶解于醇中，冷却至0℃～15℃，加入 醚搅拌均匀，在0℃～10℃静置结晶8～48小时，抽滤后收集滤饼并真 空干燥；

(2)将步骤(1)所得干燥品溶解于醇中，加入酯和乙腈，混匀 后调pH值为2，在0℃～10℃条件下静置结晶8～48小时，抽滤后收 集滤饼并真空干燥；

(3)将步骤(2)所得的干燥品溶解于水与有机溶剂的混合溶液 中，在0℃～10℃条件下静置结晶12～48小时，抽滤后收集滤饼，在 温度10℃～45℃、真空度大于0.08MPa的条件下干燥24～32小时，即 得到盐酸伊立替康。

本本发明所述纯化方法根据盐酸伊立替康中不同杂质在不同溶剂 中溶解度的不同，通过三种不同结晶体系进行结晶，分别将其除去， 并采用低温干燥的方法，从而获得高纯度的盐酸伊立替康三水合物。

优选地，步骤(1)所述醇为C1～C4醇，如甲醇、异丙醇、异丁 醇等。更优选地，盐酸伊立替康粗品与所述醇的质量体积比以g/ml计 为1∶2～5。

优选地，步骤(1)所述醚类为乙醚、石油醚或异丙基醚。更优选 地，盐酸伊立替康粗品与所述醚的质量体积比以g/ml计为1∶2～5。

优选地，步骤(2)所述醇为C1～C4醇，如甲醇、乙醇、异丙醇 等。

优选地，步骤(2)所述酯为C2～C6的酯，如乙酸乙酯、甲酸甲 酯、丙酸丙酯等。

更优选地，步骤(1)所得干燥品与步骤(2)所述醇、酯和乙腈 的质量体积比以g/ml计分别为1∶2～20、1∶1～10、1∶1～10。

优选地，步骤(2)用醇与盐酸体积比为1∶1的混合溶液调节pH 值。