[发明专利]酒石酸美托洛尔骨架缓释片

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有酒石酸美托洛尔的新型骨架缓释片，具体地说涉及一种具有调控层 的酒石酸美托洛尔骨架缓释片，可24小时长效缓释。

背景技术

美托洛尔(Metoprolol)属于无部分激动活性的β1-受体阻断药(心脏选择性β-受体阻 断药)，用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状 腺机能亢进、心脏神经官能症等，近年来还发现可用于心力衰竭的治疗。

美托洛尔本身在水中的溶解度较低，影响其生物利用度，因此目前已上市的美托洛尔制 剂，主要为其盐类，例如美托洛尔酒石酸盐、美托洛尔琥珀酸盐等，剂型有普通片剂、缓释 片、控释片等。最早上市的美托洛尔制剂，是阿斯利康公司的酒石酸美托洛尔普通片(商 品名：倍他乐克)。国内目前也有上海信谊百路达药业有限公司、苏州唐氏药业有限公司、 上海旭东海普药业有限公司、常州四药制药有限公司等厂家生产。

由于酒石酸美托洛尔在水中的溶解度非常大，实测可达1.7g/ml，因此对于普通片，当 患者服用后，其消除半衰期较短，约3～4h，故血浆药物浓度波动较大，且每天需2～4次服药。 为了克服这些缺点，随后市场上出现了几种酒石酸美托洛尔缓释制剂，采用传统的基质包埋 骨架缓释技术，通过将药物直接分散在高分子材料形成的缓释骨架中而减慢释放速度。目前 国内缓释片生产厂家有江西南昌济生制药、四川省瑞康制药、西南药业股份有限公司、阿斯 特拉(无锡)制药、江苏晨牌药业、苏州愈氏制药等，其质量标准已经载入中国药典2005版。 这些制剂服用后血药浓度波动幅度相对于普通片而言变小，但仍有明显的峰谷现象，原因是 这类普通骨架缓释制剂的初期释放速度太快，后期药物释放量不足，最终导致有效治疗浓度 不能维持24h.

为了克服普通骨架缓释片未能消除的血药浓度峰谷现象，广州白云山天心制药股份有限 公司开发了酒石酸美托洛尔控释片(商品名立君宁)，系采用控释薄膜衣技术，其质量标准 为中国国家药品标准WS1-(X-017)-2005Z。该制剂虽然采用了控释薄膜衣技术，并且名称是 控释片，但是实际释放效果达不到一般控释片应该达到的零级释放的标准，仅仅比普通骨架 缓释片稍好一些，并且末段残留较大。

目前市场上释放效果最理想的美托洛尔缓释制剂，是阿斯利康公司推出的琥珀酸美托洛 尔缓释片(BetalocZOK，商品名倍他乐克缓释片)，于1992年1月获美国FDA批准，并先后 在多个国家上市。为获得缓慢而持久释放美托洛尔的目的，阿斯利康公司的缓释片采用了两 个创新：

1、使用琥珀酸盐替代酒石酸盐，这是因为美托洛尔琥珀酸盐显著低于酒石酸盐，琥珀酸 盐在37℃水中的溶解度(270mg/ml)，约为酒石酸盐的六分之一，从而显著延缓了溶解速度；

2、倍他乐克缓释片虽然名称是缓释片，其实是一种多单元控释小丸系统，也称多单元微 囊系统，每片100mg的药片中含有大约1600～1800粒小丸，小丸的直径约0.5mm或更小(25mg 规格药片)。小丸内部是琥珀酸美托洛尔药芯，小丸外表面是由乙基纤维素等物质制成的控 释膜包衣，后者在胃肠道内不溶解。将这些数百成千的微丸和无活性的赋形剂压缩在一起， 制成缓释片，即使一掰为二，每一部分仍保持稳定的缓释特性。倍他乐克缓释片摄入体内后 迅速崩解，小丸释出并广泛分布于胃肠道内。每粒小丸都是一个独立的释药单元，在通过胃 肠道的全过程中恒速释放琥珀酸美托洛尔。释药方式为膜控型，小丸与胃肠液接触后，膜上 存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在包衣膜上形成无数肉眼不可见的微孔或弯曲小道，使 包衣膜具有通透性。胃肠液体通过这些微孔渗入膜内，溶解美托洛尔药芯。这一溶解过程进 行到一定程度时，药物溶液产生渗透压，可阻止水分继续渗入。当药物溶解至形成饱和溶液 时，溶解过程暂时停止。由于膜内外浓度差的存在，药物分子便通过微孔向膜外扩散释放。 释放至膜外的药物很快被胃肠液体带走，使膜外药物浓度始终维持在零或接近于零水平；而 膜内已经溶解的药物处于饱和浓度状态，这使膜内外浓度差保持恒定，最终表现为零级速率 释放。这一释放吸收过程持续＞20h，只要膜内存在未被溶解的药物，溶液即一直维持饱和度， 释放速度也保持恒定。当24h后所有药物均被溶解，溶液被稀释为不饱和液时，其释放速率才 随之降低。这一药物释放过程十分稳定，不受进食、体液pH、肠蠕动等生理因素影响。

目前市售的美托洛尔缓释制剂的释放标准见表1：