[发明专利]晶体形式的CHF 4226及其制备方法

说明书

本申请是2005年3月24日提交的，申请号为200580007638.7，发明题目为“晶体形式的8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮单盐酸盐及其制备方法”的分案申请。

发明领域

本发明涉及晶体形式的式(I)的8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮单盐酸盐：

本发明还涉及对化合物(I)结晶分离的方法，和它用于与适当载体或赋形剂组合制备用于吸入的药物组合物的用途。

发明背景

8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]2(1H)-喹啉酮单盐酸盐在欧洲专利EP 0 147 719中作为提供有效的β-2-肾上腺素受体刺激作用的支气管扩张药是已知的。

该化合物，还已经被定义为8-羟基-5-{(1R)-1-羟基-2-[N-((1R)-2-(对甲氧苯基)-1-甲基乙基)氨基]乙基}喹诺酮盐酸盐，并被称为TA 2005，申请人已经在实验代码CHF 4226下对其进行了进一步开发。

现有技术

TA 2005的制备方法描述在EP 0 147 719的实施例4中。特别地，在步骤(3-a)中报道了分离粗产物的方法，其中，在3.5g 8-苯甲氧基-5-{(1R)-1-羟基-2-[N-((1R)-2-(对甲氧苯基)-1-甲基乙基)氨基]乙基}喹诺酮盐酸盐的四氢呋喃(100ml)溶液和水(10ml)催化氢化后，通过过滤将获得的不溶性物质收集起来，并用10％乙醇水溶液洗涤。合并滤液和洗出液，减压浓缩合并的溶液以除去溶剂。用乙醇、水和异丙醚的混合物使剩余物结晶，过滤收集晶状沉淀。得到2.38g 8-羟基-5-{(1R)-1-羟基-2-[N-((1R)-2-(对甲氧苯基)-1-甲基乙基)氨基]乙基}喹诺酮盐酸盐的无色晶体。

产率是83％，最终产物具有下列特征：

熔点：170.0-171.5℃(分解)

[α]_D²²-64.40°(c＝1.00，甲醇)

IR v_max^nujol(cm^-1)：3300(宽峰)，1640，1610，1600。

发明目的

本发明涉及晶体形式的8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮单盐酸盐，它具有与适当载体或赋形剂组合制备用于吸入的药物组合物的适当特性。

为了简便，该化合物在下文中也将用代码CHF 4226表示。

本发明的化合物优选通过吸入给药。

其中的活性化合物是固体形式的吸入制剂包括：干粉组合物，它通过干粉吸入器(DPI)进行递送；气雾剂组合物，它在抛射气体中包含细微药物颗粒的混悬体，通过加压计量吸入器(pMDI)进行递送；和水混悬液形式的气雾剂组合物，它通过喷雾器进行递送。

这种给药途径的效力受到制造适当一致的剂量供给肺部所遇到的问题的限制。

最重要的特征之一是确保活性化合物在制剂中均匀分布，尤其是当该活性化合物高度有效而且不得不以低剂量给药时。

而且，组合物中的固体化合物应当尽可能的纯净，并具有所需的化学和物理稳定性。

另外，在吸入组合物中，固体状态的活性化合物应当以控制粒径的细微分散颗粒的形式存在，粒径的质量中位直径(MMD)大约不超过10μm，优选6μm，更优选5μm，以实现最大渗透到肺中。

所述颗粒用诸如微粉化或研磨的技术常规制备。

这种技术会生产出这样的颗粒，该颗粒具有部分无定形结构，并且当处于不同环境条件下和/或进行药物组合物制备时易于改变其结构。

因此，活性化合物的颗粒应当具有足够的结晶度，以在研磨或微粉化操作过程中高度稳定，并且在后来的制药应用中也充分稳定。

因此，本发明的目的是提供稳定结晶性的8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮单盐酸盐。

本发明的另一个目的是提供制备具有足够结晶度的化合物的方法。本发明的化合物是化学和物理稳定的，并保持相同的结晶度，在已经进行了微粉化或研磨操作之后也能保持。