[发明专利]多价疫苗组合物

说明书

本发明为2001年6月27日申请的申请号为01814619.8，名称为“多价疫苗组合物”的分案申请。 

本发明涉及新组合疫苗制剂。为了将提供对多种病原体的保护作用的所需免疫次数减至最低、降低给药成本以及增加接受率和覆盖率，非常需要组合疫苗(该疫苗提供抵抗多种病原体的保护作用)。许多文献证实抗原性竞争(或干扰)现象使多组分疫苗的研制复杂化。抗原性干扰是指观察到：给予多种抗原常常导致相对于某些抗原单独给予时观察到的免疫应答而言，所述抗原应答减弱。 

已知组合疫苗可以预防百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)，以及任选预防乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus)和/或流感嗜血菌b型(Haemophilus influenzae type b)(参见例如WO 93/24148和WO 97/00697)。 

本发明涉及生产迄今为止最渴望得到的可以预防或治疗百日咳博德特氏菌、破伤风梭菌、白喉棒杆菌、乙型肝炎病毒、流感嗜血菌和脑膜炎奈瑟氏球菌(N.meningitidis)感染、最好也可以预防或治疗甲型肝炎病毒和/或脊髓灰质炎病毒感染的多价疫苗，其中所述疫苗组分不显著干扰所述疫苗中任一组分的免疫学功效，本发明还涉及所述多价疫苗的使用。 

因此，一方面，本发明提供一种多价免疫原性组合物，所述组合物给宿主提供保护作用以抵抗由百日咳博德特氏菌、破伤风梭菌、白喉棒杆菌、乙型肝炎病毒、流感嗜血菌和脑膜炎奈瑟氏球菌引起的疾病，所述组合物包含： 

(a)或者灭活全细胞百日咳博德特氏菌(Pw)，或者两种或更多种无细胞百日咳组分(Pa)[优选前者]， 

(b)破伤风类毒素(TT)， 

(c)白喉类毒素(DT)， 

(d)乙型肝炎表面抗原(HepB)， 

(e)载体蛋白和流感嗜血菌B型(Hib)的荚膜多糖的缀合物，和 

(f)载体蛋白和选自脑膜炎奈瑟氏球菌A型(MenA)和脑膜炎奈瑟氏球菌C型(MenC)的细菌的荚膜多糖的一种或多种缀合物。 

破伤风类毒素(TT)的制备方法是本领域众所周知的。例如，TT最好通过从破伤风梭菌培养物纯化所述毒素后接化学解毒来制备，一种替代的方法是通过纯化所述毒素的重组或遗传解毒的类似物来制备(例如，如EP 209281中所述)。“破伤风类毒素”也包括全长蛋白的免疫原性片段(例如片段C-参见EP 478602)。 

白喉类毒素(DT)的制备方法也是本领域众所周知的。例如，DT最好通过从白喉棒杆菌培养物纯化所述毒素后接化学解毒来制备，一种替代的方法是通过纯化所述毒素的重组或遗传解毒的类似物来制备(例如在US4,709,017、US 5,843,711、US 5,601,827和US 5,917,017中所述的CRM197或其它突变体)。 

无细胞百日咳组分(Pa)是本领域众所周知的。实例包括百日咳类毒素(PT)、丝状血细胞凝集素(FHA)、pertactin(PRN)以及凝集原2和3。这些抗原部分纯化或高度纯化。优选在所述疫苗中使用2种或更多种无细胞百日咳组分。更优选在所述疫苗中掺入2、3、4或全部5种上述实例无细胞百日咳组分。最优选包括PT、FHA和PRN。PT可以通过各种方法来生产，所述方法例如从百日咳博德特氏菌培养物纯化所述毒素后接着化学解毒，或者通过纯化PT的遗传解毒的类似物(例如，如US 5,085,862中所述)。 

WO 93/24148公开了适用于本发明的制备灭活全细胞百日咳博德特氏菌(Pw)的方法，其也是生产DT-TT-Pw-HepB和DT-TT-Pa-HepB疫苗的合适配制方法。