[发明专利]氮杂稠环取代的头孢菌素衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及氮杂稠环取代的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

头孢菌素类(Cephalosporins)是由冠头孢菌培养液中分离的头孢菌素C，经改造侧链而得到的一系列半合成抗生素。其优点是：抗菌谱广，对酸及各种细菌产生的β-内酰胺酶较稳定。

二十世纪70年代以来，多种头孢菌素的新品种纷纷进入临床，为治疗细菌感染，特别对青霉素类等耐药的菌株所致感染、院内感染和青霉素过敏者感染提供了良好的抗菌品种。头孢菌素之所以成为临床常用的抗生素，主要原因在于其不仅具有类似青霉素的优良药理特点，而且有更适合临床需要的优点。例如，其作用靶位在细菌的细胞壁，故毒性低微，可安全地用于小儿、老人、妊娠妇女和哺乳妇女；药物的组织分布好，能顺利透过血脑屏障的品种较多，适用于各种部位的细菌感染；引起过敏反应特别是过敏性休克的发生率明显低于青霉素类，可慎用于青霉素过敏者。这些优点均使头孢菌素类抗生素具有较高的临床实用价值，是当前开发较快的一类抗生素。

头孢菌素类抗生素目前已发展到第四代，已经上市的第四代头孢菌素类抗生素有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢噻利。第四代头孢菌素，抗菌谱广、抗菌作用强，对铜绿假单胞菌也有良好的抗菌活性。

但由于临床上长期应用，致使细菌对头孢菌素类抗生素产生了耐药性，极大地影响了头孢菌素类抗生素的抗菌疗效，影响了其在临床上的应用，迫切需要寻找新的具有较好抗菌活性的抗生素。

3、发明内容

本发明的目的是提供一类具有较好的抗菌活性的氮杂稠环取代的头孢菌素衍生物。

本发明的另一目的是提供一种包含本发明氮杂稠环取代的头孢菌素衍生物的药物组合物和制剂。

本发明的另一目的是提供本发明氮杂稠环取代的头孢菌素衍生物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

本发明提供了新的头孢菌素化合物，技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：R¹和R²分别独立的为氢原子或氨基保护基；

R³为氢原子，C_1-6烷基，C_2-6烯基或C_2-6炔基，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基可以进一步被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、羧基或氨基；

R⁴、R⁵、R⁶分别独立的为氢原子，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷氧基，卤素原子，氨基，氨基甲酰基，C_1-6烷基胺基甲酰基，二(C_1-6烷基)胺基甲酰基，C_1-6烷基羰基胺基，氨基磺酰基或C_1-6烷基胺基磺酰基；

X为N或CR⁷，R⁷为氢原子或卤素原子；

n为1或2。

优选的化合物为：

其中：R¹和R²分别独立的为氢原子或氨基保护基；

R³为氢原子或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基可以进一步被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、羧基或氨基；

R⁴、R⁵、R⁶分别独立的为氢原子，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷氧基，卤素原子，氨基，氨基甲酰基，C_1-6烷基胺基甲酰基，二(C_1-6烷基)胺基甲酰基，C_1-6烷基羰基胺基，氨基磺酰基或C_1-6烷基胺基磺酰基；

X为N或CR⁷，R⁷为氢原子或卤素原子；

n为1或2。

进一步优选的化合物为：