[发明专利]含糖基的α-胺基膦酸衍生物,其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域：

本发明涉及如通式I所示的具有免疫调节活性的α-胺基膦酸、其 衍生物、其立体异构体、其药用盐和其溶剂化物的制备，及其在预防 或治疗免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性 硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖 尿病、慢性毒性甲状腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮等， 及器官移植和过敏性疾病中的应用，或作为工具药用于研究免疫系统 功能或其功能紊乱相关的疾病的用途，以及含有这些化合物的药物组 合物。

背景技术：

自身免疫性疾病是严重危害人类健康的重大疾病，是常见的多发 性慢性病。慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、类风 湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、慢性毒性甲状腺炎、重症肌无力、 强直性脊柱炎、天疱疮等均属于自身免疫性疾病，一般认为其发病机 理与机体的免疫功能紊乱有关，目前临床上通常采用激素类药物(如 可的松和皮质酮等)与免疫抑制药物(如环胞菌素A、环磷酰胺和 FK506等)来缓解病情。为了控制病情的发展，病人往往需要长期甚 至终生服用上述药物。但是激素类药物和免疫抑制药物的长期应用易 导致免疫功能低下，出现诸如柯兴氏综合征，甚至发生严重的感染和 肿瘤等副作用。因此，自身免疫性疾病目前尚缺乏有效的预防和/或 治疗手段。

现代免疫学认为，自身免疫性疾病的发生并不是由于免疫能力过 强，而是由于免疫系统功能紊乱所引起，且常伴随着免疫缺陷的产生。 自身免疫性疾病可能因免疫缺陷经多种途径引发，其中因免疫缺陷不 能及时有效清除抗原或病原体而引起持续感染是最主要的原因；而且 多种免疫缺陷直接与自身免疫疾病相关。因此，用免疫抑制剂治疗自 身免疫性疾病只是治标不治本，长期应用反而会出现严重副作用；只 有应用免疫调节剂将失衡免疫系统功能调节至正常，才是对自身免疫 性疾病标本兼治的有效方法。

目前已报道的小分子非肽类免疫调节剂包括核苷类似物(如咪喹 莫特等)、沙利度胺类似物、4-羟基-2-氧代喹啉-3-酰胺(如Linomide， FR137316和ABR-215062)、4-羟基喹啉-3-酰胺，及其它酰胺类化合 物如来米氟特和阿克他利等[贺俊峰，恽榴红.中国新药杂志，2005， 14(5)：547-50；He J-F，Yun L-H，Yang，R-F，et al.Bioorg.Med.Chem. Lett.2005，15(12)：2980-5.]。

杨日芳等在前期的研究中设计合成了一系列的α-胺基膦酸衍生 物，并发现α-胺基膦酸衍生物具有调节血管内皮细胞功能的作用，可 用于动脉粥样硬化及血栓等疾病的防治[杨日芳，等. 01137268.0(CN1415619)；汪海，杨日芳，等.01137272.9(CN1415617)； 01137273.7(CN1415618)；赵利枝，杨日芳，等.药学学报2006，41： 342-5；Yang Rifang，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14(12)： 3017-3025；Yang Rifang，et al.Synthesis 2003，(6)：887-893.]。

发明内容：

本发明的目的在于寻找并开发可用于预防或治疗免疫系统功能 紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、系统 性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、慢性毒性甲状 腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮等，及器官移植和过敏性 疾病的药物。

本发明人经广泛深入研究，现已发现具有优良的调节免疫系统功 能作用的式I所示的化合物，该类化合物可用于预防或治疗免疫系统 功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、银屑病、 系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、慢性毒性 甲状腺炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、天疱疮等，及器官移植和过 敏性疾病。研究表明，式I所示的化合物具有调节免疫系统功能的作 用。进一步的合成与研究表明，本发明所包括的衍生物与适当的无机 酸或有机酸或与无机碱或有机碱形成的药用盐也同样具有调节免疫 系统功能的作用。本发明基于上述发现得以完成。