[发明专利]一种高纯苯甲酸利扎曲普坦的制备方法

权利要求书

一种高纯苯甲酸利扎曲普坦的制备方法

1.一种制备结构式(I)表示的苯甲酸利扎曲普坦(N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺苯甲酸盐)

其特征是以对硝基溴苄和三氮唑为原料，在相转移催化剂作用下，碱性环境中N-烷基化，将硝基还原为氨基，“一锅法”氨基重氮化后用亚硫酸钠还原成肼，与N，N-二甲基丁醛缩醇反应成腙，腙在酸性环境中形成吲哚环。利扎曲普坦与苯甲酸成盐即得苯甲酸利扎曲普坦。经重结晶后得高纯苯甲酸利扎曲普坦。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是三氮唑和对硝基溴苄N-烷基化，其中对硝基溴苄和1，2，4-三氮唑物质的量比1∶4～1∶2。

3.如权利要求1和2所述的制备方法，其特征是有机溶剂采用乙酸乙酯或四氢呋喃为溶剂，用量为4～6升/公斤对硝基溴苄。无机碱为K₂CO₃或Na₂CO₃，对硝基溴苄与碱物质的量比为1∶2～1∶3。相转移催化剂为聚乙二醇，采用分子量为200、400或600，与对硝基溴苄用量比为5～10％，反应温度为20～50℃。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是硝基还原为氨基反应采用极性溶剂采用甲醇为溶剂，用量为5～8升/公斤底物。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是硝基还原为氨基反应采用锌粉-甲酸或锌粉-甲酸铵将硝基还原为氨基，用量为5～8升/公斤底物，底物与甲酸铵或甲酸物质的量比为1∶1.5～1∶2，底物与锌粉物质的量比为1∶1.2～2.5。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是“一锅法”制备利扎曲普坦。

7.如权利要求1和7所述的制备方法，其特征是水4～6升/公斤底物，底物与浓盐酸物质的量比1∶3～4.5，温度-5～0℃，亚硝酸钠物质的量比为1∶2.2～3.6。底物与亚硫酸钠物质的量比为1∶1.3～2。使用的浓酸为硫酸或盐酸。底物与浓酸物质的量比为1∶4～5.5，反应温度为室温～80℃。底物与N，N-二甲基丁醛缩醇物质的量比1∶1.5～2，反应温度为25～45℃。反应温度为60～90℃重排反应生成吲哚环。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征是利扎曲普坦与苯甲酸成盐，溶解利扎曲普坦的溶剂采用甲醇、乙醇或异丙醇，用量为5～20升/公斤底物，溶解苯甲酸的溶剂采用乙酸乙酯，用量为15～25升/公斤。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征是重结晶用溶剂为无水乙醇、异丙醇或正丁醇，用量为7～10升/公斤，溶解温度为70～120℃，结晶温度为0～20℃。