[发明专利]一种高纯苯甲酸利扎曲普坦的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种抗偏头疼药物苯甲酸利扎曲普坦(N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺苯甲酸盐)的制备方法，属于医药技术领域。 

技术背景：

苯甲酸利扎曲普坦(N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺苯甲酸盐，Rizatriptan Monobenzoate，CAS：145202-66-0)对5-HT1D受体和5-HT1B受体亚型具有高度亲合力和高度选择性。由美国Merck公司开发，于1998年6月29日上市，利扎曲普坦激动偏头痛发作时扩张的脑外、颅内血管以及三叉神经末梢上的5-HT1B/1D，导致颅内血管收缩，抑制三叉神经疼痛通路中神经肽的释放和传递，而发挥其治疗偏头痛作用。临床对比研究中(n＝309～1746)，口服利扎曲普坦(5或者10mg标准片剂和口服分散片)在减轻疼痛或完全止痛方面比安慰剂更有效。据报道约59％-77％的单次发作的偏头痛病人，在服用利扎曲普坦治疗后2小时即减轻了疼痛，而服用安慰剂的病人中只有26％-40％。有25％-44％的利扎曲普坦组病人完全止痛，安慰剂组只有7％-10％。利扎曲普坦(5或10mg)在给药后30min即显效。 

在一项研究中，利扎曲普坦5和10mg在给药后24h明显地全面提高生活质量参数。长期(≤1年)研究中(n＝1746)，服用10mg利扎曲普坦后报道减轻或消除了疼痛的病人，中等发作的数量明显地多于使用常规治疗的人数(主要使用舒马曲坦)，分别为90％vs 70％和50％vs 29％。 

利扎曲普坦是第二代曲坦类药物，Merck公司1993年对该化合物(US5298520)和制备方法(WO9402476，EP573221)实施专利保护，后来有多个专利对其合成制备(WO2007054979，WO2008149152)，主要方法为以对硝基溴苄与三氮唑盐反应，所得硝基还原成氨基后利用Fisher吲哚成环制备得游离碱，与苯甲酸成盐即成苯甲酸利扎曲普坦。在反应条件上，硝化合物的制备需要用DMF为溶剂，三氮唑钠盐，加热反应，DMF无法回收，环境后处理复杂。而还原硝基用Pd/C-甲酸铵、Pd/C-氢气或Rany Ni-氢气，催化剂价格较贵，使用氢气作为还原剂对厂房要求较高。 

由于Fisher吲哚成环反应有其局限性，改变N，N-二甲基丁缩醛(WO2004014877)，或者是采用邻碘胺与三甲基硅炔在钯催化下形成吲哚环方法的应用(WO9532197， WO9806725)，但都由于反应路线太长，或者催化剂成本太高而影响其实际应用。 

国内(CN101085771)以4-氯丁醛为原料，与偏重亚硫酸钠进行加合反应得到4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠，将其与1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐在醇-水混合溶液中，在催化剂作用下反应后，经碱中和、溶剂萃取浓缩得到3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚，二甲胺化后在相转移催化剂作用下得到利扎曲坦，另有专利制备片剂(CN1868472)。 

发明内容：

本发明结合国内实际生产条件，以对硝基溴苄和三氮唑为原料，相转移催化剂作用下，碱性环境中N-烷基化，Zn-甲酸铵或Zn-甲酸进行还原还原硝基为氨基，“一锅煮”法制备利扎曲普坦：氨基重氮化后用亚硫酸钠还原成肼，与N，N-二甲基丁醛缩醇在低温下反应成腙，腙在酸性环境中升温形成吲哚环。利扎曲普坦与苯甲酸成盐即得苯甲酸利扎曲普坦。该工艺路线中使用的大部分有机溶剂易于回收，条件温和，操作简便，易于实现产业化。 

式中的反应条件： 

a、N-烷基化反应为有机溶剂中在相转移催化剂作用下，以无机碱使1，2，4-三氮唑与对硝基溴苄发生N-烷基化反应，其中对硝基溴苄和1，2，4-三氮唑物质的量比1∶4～1∶2。有机溶剂采用乙酸乙酯或四氢呋喃为溶剂，用量为4～6升/公斤对硝基溴苄。无机碱为K₂CO₃或Na₂CO₃，对硝基溴苄与碱物质的量比为1∶2～1∶3。相转移催化剂为聚乙二醇，采用分子量为200、400或600，与对硝基溴苄用量比为5～10％，反应温度为20～50℃。