[发明专利]新型难溶性药物口服固体自乳化制剂及其制备方法有效

专利信息
申请号: 200910180726.7 申请日: 2009-10-21
公开(公告)号: CN101862306A 公开(公告)日: 2010-10-20
发明(设计)人: 陈鹰;刘宏;张宜 申请(专利权)人: 中国人民解放军广州军区武汉总医院
主分类号: A61K9/48 分类号: A61K9/48;A61K9/20;A61K45/00;A61K31/337;A61K31/7048;A61K31/4375;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/44;A61K47/38;A61K47/42;A61P35/00;A61P9/10
代理公司: 北京科龙寰宇知识产权代理有限责任公司 11139 代理人: 孙皓晨;费碧华
地址: 430070 湖*** 国省代码: 湖北;42
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摘要:
搜索关键词: 新型 难溶性 药物 口服 固体 乳化 制剂 及其 制备 方法
【说明书】:

技术领域

发明属于医药技术领域,涉及一种难溶性药物的新型口服释药系统,尤其涉及一种新型难溶性药物口服固体自乳化制剂及其制备方法。

背景技术

对于大多数药物,口服给药因其经济、安全、病人顺应性强,是临床给药尤其是长期用药的首选给药途径。口服给药时,药物的理化性质特别是溶解性会对其在胃肠道的吸收和生物利用度造成重要影响。即药物应先溶解于消化液中,以水溶性分子状态通过被动扩散或主动转运等吸收机制通过消化道粘膜,进入血液循环达到。据报道,有约40%的新活性物质由于水溶性差造成了生物利用度很低、个体差异大、机体毒性增大,而在药物研制过程中遭到失败。即使在已上市临床广泛应用的难溶性药物中,包括许多西药和中药,都存在着口服吸收差和生物利用度低的问题,如以下药物口服绝对生物利用度分别为灯盏花素(0.40%)、多西他赛(8%)、长春西汀(7%)等。

为提高难溶性药物的口服吸收及生物利用度,与传统的制剂手段如超微粉碎、固体分散体技术、β-环糊精包合技术相比,自乳化技术是目前发展起来的一种新制剂技术。自乳化释药系统(Self-emulsifying Drug DeliverySystem,SEDDS)是由油相、表面活性剂和助表面活性剂形成的热力学稳定、均一、透明或半透明、各相同性的溶液,在生理条件下,可自发乳化形成粒径小于5μm的乳剂,当粒径在小于100nm则称为自微乳化释药系统(SMEDDS)。

SMEDDS/SEDDS作为一种新型药物载体,其剂型特点与优势在于:①体系中同时含有油相、表面活性剂和助表面活性剂,可以尽可能的增加难溶性药物的溶解度;②能形成具有巨大比表面积的细小乳滴,迅速均匀地分布于胃肠道中,可大大提高药物的溶出;③表面张力低,易于通过胃肠壁的水化层,增加穿透性,甚至可可逆性地改变细胞膜的流动性或打开肠粘膜细胞间紧密连接,促进吸收;④形成的微乳可经淋巴吸收,可克服首过效应;⑤可减免水不稳定药物的水解,减少药物与胃肠壁的直接接触而引起的不良刺激;⑥处方中的某些油相或表面活性剂还具有抑制外排蛋白的作用。

因此,相对传统的乳剂而言,具有体积小、剂量准确、稳定性更高、生物利用度更高、制备简单、适于工业化大规模生产的优点。相对于传统的片剂胶囊剂而言,可快速、均一地将药物传递到吸收部位,使吸收更迅速,生物利用度更高;相对于纳米粒、脂质体制剂技术而言,稳定性好、没有有机溶剂残留,可产业化;与传统制剂技术如固体分散体技术、β-环糊精包合技术工艺相比,促进药物吸收多途径,效果更好,制备工艺简单、稳定。同时,SEDDS/SMEDDS的形式多样,在SEDDS/SMEDDS的基础上,可进一步制成软胶囊、硬胶囊、片剂、颗粒剂、口服液、缓释制剂等。因此,自乳化技术为提高水难溶性药物的口服吸收及生物利用度提供了一个很有前景的新剂型。

目前,随着对自乳化制剂的研究,发现自乳化技术尚存在着两个方面的主要问题:

其一,传统SEDDS/SMEDDS制剂通常是指以液态形式存在,并通过软胶囊或可充液硬胶囊的形式应用。但在实际生产和使用中,液态自(微)乳化制剂存在一些缺陷:软胶囊或可充液硬胶囊形式的成本高,而且在某些以自(微)乳化体系为内容物的胶囊剂中,醇和其他挥发性助溶剂或助乳化剂易迁移入胶囊壳中,从而降低难溶性药物的溶解度,并导致药物沉淀。因此,如何提高制剂稳定性、延长贮存时间、降低成本成为目前自乳化制剂的发展方向之一。目前,出现了采用固体或半固体脂质制备的SEDDS/SMEDDS制剂,也有将液态自乳化组分与常规固体制剂辅料如微晶纤维素、微粉硅胶等经过物理混合或吸附制备成固体自乳化制剂,再灌制成硬胶囊,以增强制剂的稳定性和降低生产成本。

其二,为了增加难溶性药物的溶解度,自乳化处方中常含有大量的表面活性剂以防止药物在体内稀释后发生沉淀,而过多的表面活性剂会引起胃肠道的刺激性。因此,如何加入防止药物经体液稀释后出现体内再沉淀和减少处方中表面活性剂和助表面活性剂的用量成为了目前自乳化制剂的又一发展方向。近年研究表明,在SEDDS/SMEDDS处方中加入促过饱和物质(则称为过饱和自乳化系统),可以增加药物的溶解度,防止药物在体内释放后的再沉淀或使自乳化制剂中析出的药物过饱和溶解,增强制剂稳定性和药物溶解性。

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