[发明专利]治疗糖尿病的鼻腔滴剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明是一种鼻腔滴剂及制备方法 ，尤其是一种含有艾塞那肽的治疗糖尿病的鼻腔滴剂及其制备方法。 

背景技术

糖尿病是一种常见的代谢性内分泌疾病，因其发病率、死亡率、致残率高，严重危害人类健康，而日益受到医学界的广泛关注。从临床发病情况来看，其中绝大部分为II型糖尿病，其临床症状是血和尿中的葡萄糖含量超出正常范围。血糖水平主要受胰岛素和胰高血糖素调节。胰高血糖素通过一系列反应加快糖原分解。增加体内葡萄糖浓度，相反胰岛素则加快糖原合成，降低血糖浓度。在体内，胰高血糖素首先合成前体物，经翻译加工后形成胰高血糖素样肽GLP-1和GLP-2。其中GLP-1具有促进胰脏中β细胞增殖，刺激胰岛素生成的生理功能。但是GLP-1在体内会迅速被二肽基肽酶IV(dipeptidy I peptidase IV，DPP IV)降解失活，其半衰期不足2分钟。所以在临床治疗II型糖尿病方面不能充分发挥其应有功能。1992年，科学家从美国西南部与墨西哥北部地区的希拉毒蜥(Helodermasuspectum)唾液中分离了天然肽(Exendin-4)，exenatide为Exendin-4的人工合成物，其由39个氨基酸残基组成(主要成分结构：His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2)，不仅与GLP-1具有相同功能，而且对DPP IV具有很高耐受性，成为具有广阔应用前景的治疗II型糖尿病新药。艾塞那肽(exenatide)已知的药理作用包括：1.显著增加葡萄糖依赖性促胰岛素分泌，在血糖水平正常或低血糖时不刺激胰岛素的分泌。2.抑制II型糖尿病患者胰高血糖素分泌，并在高血糖时降低胰高血糖素浓度，但不减弱正常胰高血糖对低血糖的反应。3.抑制就餐后胃肠道动力及分泌功能，延迟胃排空，从而有利于就餐后的血糖控制。4.降低食欲，减 少事物摄入。5.刺激β细胞增生或胚胎胰岛素成熟分化，抑制β细胞凋亡，从而增加β细胞的数量。6.恢复II型糖尿病患者丧失的胰岛素第一时相反应，显著增加第一时相及第二时相胰岛素的分泌，改善II型糖尿病患者的空腹及就餐后血糖水平。 

在一项为期30周的随机双盲安慰剂对照研究中，733例联合使用二甲双胍和磺酰脲类药物治疗不理想的II型糖尿病患者[(HbA_1c的基线水平在(8.2±1.0％)]，首先2次/日皮下注射艾塞那肽5μg或安慰剂，二甲双胍治疗组仍维持原有剂量，磺酰脲类治疗组则随机分成有效剂量(MAX)和最低推荐剂量(MIN)组。结果显示治疗30周时，患者HbA_1c显著降低，疗效与艾塞那肽有量效关系，且2个剂量给药组患者体重均显著减轻。 

目前已有公司将其开发成注射剂型-艾塞那肽(exenatide，商品名Byetta)，能够有效刺激胰岛素分泌、抑制高血糖分泌和减缓胃排空速度，降低食欲，减少事物摄入和减轻体重，可以有效治疗II型糖尿病，尤其用于改善和控制二甲双胍和磺酰脲类药物治疗不理想的II型糖尿病患者的治疗。该药获得FDA批准并已于2005年上市。但目前仅有此一种剂型上市销售，给药方式为为皮下注射。而皮下、肌肉注射造成的医疗事故是护理工作中的多发事故，主要表现形式有：1.由于操作不熟练或病人紧张、不配合等造成的断针。2.器械消毒不彻底、周围环境污染、注射部位消毒不彻底等导致的注射部位化脓感染。3.注射操作不当引发的神经麻痹甚至致残致死。且糖尿病为慢性疾病，需要长期给药，因此市售产品在使用过程中给患者带来持续性痛苦、不便及安全隐患。 

发明内容

本发明的的目的在于：针对艾塞那肽(exenatide)作为皮下注射在治疗糖尿病中存在的弊端，提供一种采用艾塞那肽(exenatide)的治疗糖尿病的口服药物及其制备方法。 

本发明的目的是这样实现的：一种治疗糖尿病的鼻腔喷雾剂，包括溶剂和辅料，其特征在于：溶剂中含有磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物，磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽在复合物中的重量比为1～10∶0.1～10，溶剂中艾塞那肽的含量为0.01～0.5mg/ml，溶剂的pH＝6～7。 

在本发明中：磷酸钙纳米粒子由浓度为0.001-1mol/L的钙盐溶液、磷酸盐溶液、枸橼酸盐溶液按照1～20∶1～20∶1～10的体积比混合后获得。