[发明专利]普拉格雷的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及普拉格雷的可药用酸的加成盐化合物，及其制备方法和它们在药物中的应用。

背景技术

普拉格雷(Prasugrel)是一种取代氢化吡啶类化合物，化学名称为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，5，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶分子结构式如下：

分子式C₂₀H₂₀FNO₃S，分子量373.44

美国专利US 5,288,726公开了普拉格雷和其在治疗与血栓有关的心血管疾病的用途。中国专利ZL98109220.9公开了普拉格雷用于治疗与血栓有关的心血管疾病的口服制剂组合物；中国专利ZL01815108.6公开了普拉格雷药用酸加成盐的制备方法与制剂组合物，中国专利申请号200780021085.x公开了高纯度普拉格雷或其酸加成盐制备方法。

普拉格雷是为新型口服抗血小板聚集剂，是腺苷二磷酸受体拮抗剂类抗血栓药，与氯吡格雷相比，其抗血栓作用更快、更强、更持久。

普拉格雷作为一种强效的腺苷二磷酸受体拮抗剂，在水中溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，不利于药物制剂的制备和在药物制剂中不易于溶出；另一方面，普拉格雷的饱和水溶液呈碱性，具有碱性配位体的性质，易于与酸性物质配位形成加成盐化合物。

发明内容

在不改变普拉格雷的化合物药理性质的前提下，改善普拉格雷的水溶性和稳定性是十分重要和有意义的。

本发明提供普拉格雷的可药用酸加成盐化合物，其结构式如下

其中n＝1，2或3，

A为4-乙酰氨基苯甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、4-氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸、苯甲酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、2，2-二氯乙酸盐、重葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷-1，2-二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、粘酸盐、龙胆酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、2-羟基乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、萘-1，5-二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、辛酸盐、油酸盐、乳清酸盐、2-氧戊二酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、癸二酸氢盐、硬脂酸盐、鞣酸盐、酒石酸氢盐、硫氰酸盐、磷酸氢盐、硫酸氢盐或十一酸盐。

在一个实施方案中，提供了一种其中普拉格雷和酸的基本为3∶1至1∶3的化学计量的普拉格雷的酸加成盐。所述酸可以是一元酸或多元酸；多元酸的实例有二元酸和三元酸。

本发明进一步提供了其中多元酸基本上被单一质子化的由多元酸形成的普拉格雷盐，优选抗坏血酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、酒石酸氢盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐、焦谷氨酸盐、扁桃酸盐、磷酸氢盐、硫酸氢盐，等等。

本发明的另一方面是一种制备结晶形式的本发明盐的方法，其包括的步骤有：

a)形成一种包含普拉格雷和可药用酸的溶液，

b)诱导该盐结晶，

c)回收晶状普拉格雷盐，和

d)重结晶

本发明还提供了普拉格雷与上述酸加成盐的制备方法：在0℃至溶剂的回流温度条件下，将普拉格雷与所述酸在溶剂中接触，并在室温或低于室温的条件下使所成盐析晶，抽滤，洗涤后抽干，干燥，再用溶剂重结晶即得普拉格雷的酸加成盐，或者它们的水合物，其中所述溶剂选自水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、石油醚、乙睛、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲苯中的一种或几种溶剂的混合；视需要可以通过降低结晶温度或/和蒸除部分溶剂以加速结晶的形成，在投料量计算上，普拉格雷与所述酸以摩尔比为3∶1至1∶3的量配比。

本发明的另一方面是用于治疗应用的本发明的盐。

本发明的另一方面是一种包含本发明的盐和任选的可药用的稀释剂或载体的药物组合物。

本发明的另一方面是一种包含本发明的盐和治疗剂的用于在治疗中同时、独立或相继应用的联合制剂形式的产品，即组合产品。

本发明另一方面是本发明的盐用于制备治疗或预防与血栓或栓塞有关的心血管疾病用途的药物。