[发明专利]一种α-肟基脂族酮的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及有机药物合成化学领域，具体是一种α-肟基脂族酮的制备方法。

背景技术

迄今为止，有关α-肟基酮制备专利和文献较少。国内一种已有的制备方法 是将脂肪酮溶于石油醚中，先通入氯化氢气体使之酸化，再通入亚硝酸甲酯使发 生亚硝化、肟化反应。反应结束后，减压蒸出溶媒和未反应完全的脂肪酮，即得 α-肟基酮粗制品。过程虽简便，但其纯度和产率较低，需要一个附加的重结晶 过程，且精制产率更低。

US3,697,597披露了一种制备α-肟基酮的新方法。该方法是将脂肪酮(如二 正丙基酮)溶于正丁基醚中，加入定量的盐酸后向其中通入约1/8倍的亚硝酸 甲酯气体，于30℃以下进行肟化反应。反应毕，加入定量的2mol/L氢氧化钠 溶液搅拌提取、分层，水层经用盐酸酸化后，α-肟基二丙酮以轻油状物形式沉 淀析出。分出油状物层，经过真空蒸馏并冷却后获得高纯度的肟化产品。经第 一次碱提后的有机层再依照第一次亚硝化、肟化和碱提、酸化程序重复进行9 次实验。且每一次试验中亚硝酸盐、2mol.氢氧化钠的加入量为前一次的90％。 经此10次亚硝化、肟化、碱提、酸中和后，目标物总产量为理论产量的91％。 产品纯度较高是该发明方法的主要优点。然而，其缺陷也是显而易见的！即：完 成一次合成实验需要经过9次相同过程的重复实验，所耗费的时间过于冗长。而 且实验装置结构复杂，操作过程十分繁琐。因而距离工业化生产要求甚远。

发明内容

本发明提供了一种α-肟基脂族酮的简便制备方法，改进后使得原本按US3, 697,597方法需要重复8-9次的亚硝化、肟化反应和和后续碱提、酸化等操作 过程被简化为1次，因而使得制备周期大幅缩短。

本发明的技术方案为：将具有alpha-活泼氢的脂族酮溶于异丙醚或正丁基 醚或四氢呋喃中，加入适量的矿酸或有机酸将PH调至1.5左右，然后向反应瓶 中均匀而持续地通入相当于脂族酮1.5～1.8倍摩尔量的亚硝酸甲酯气体。其间 分次补加适量的矿酸或有机酸，使反应液的PH值逐步提高至2.5～3.0。反应 至终点后，将反应液用一定浓度和体积的氢氧化钠-亚硫酸氢钠混合溶液分次振 摇提起。分出有机层，水层用稀盐酸或稀硫酸酸化之PH1～2，使α-肟基酮以油 状物形式自水层中析出。再将油状物与水层同置冷藏室结晶过夜。趁冷滤出结晶 物，经用冷水洗涤后真空干燥至干，得到高纯度的白色鳞片状结晶——α-肟基 酮。被碱水提起后的有机相可作为下一批亚硝化-肟化反应溶媒，并可反复循环 套用。

一种α-肟基脂族酮的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)、亚硝酸甲酯的制备：将亚硝酸钠水溶液、甲醇放入反应容器内，并不 断滴加稀硫酸参与反应，生成亚硝酸甲酯气体；

(2)、肟化反应：将脂肪酮、有机溶剂和矿酸或有机酸催化剂放入反应容器 中，并向反应容器中通入亚硝酸甲酯气体，在15-35℃下，不断搅拌，进行肟化 反应3-15hr，矿酸或有机酸催化剂的加入量以维持反应液的PH值为1-3；

(3)、肟化反应结束后，将反应液移至分液漏斗中，并加入碱溶液进行振摇， 静置，分出有机层，将碱水层用酸溶液酸化至PH值为2-3，液面出现轻油层， 放置过程中轻油层不断变厚；

(4)、将轻油层和下层的酸化液同置于3-5℃的冷藏室静止结晶过夜，然后 将粗结晶滤出，并用冷水洗涤至近中性后真空干燥至干，得到白色鳞片状结晶。

所述的α-肟基脂族酮的制备方法，其特征在于：为使一次肟化反应后少量 剩余的含alpha-活泼氢的脂族酮能够充分转化，可将相当于步骤1、2中所用2 /5份的亚硝酸钠、甲醇、稀硫酸、酸催化剂和反应步骤3中分出的有机层重复 进行肟化反应，并重复步骤(3、4)，得到白色鳞片状结晶。

所述的α-肟基脂族酮的制备方法，其特征在于：将经历第一次肟化反应和 碱提过程后的并含有少量未作用的含alpha-活泼氢的脂族酮的有机相直接作为 下一批肟化反应的有机溶剂，如此实现机溶剂的反复循环套用。

所述的α-肟基脂族酮的制备方法，其特征在于：所述的肟化反应中矿酸或 有机酸催化剂的加入量控制在前2hr内的PH值为1-2，后期肟化反应的PH值为 2-3。