[发明专利]一种石杉碱甲固体组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种石杉碱甲口服固体组合物及其制备方法。

背景技术

石杉碱甲是从天然植物千层塔中提取的生物碱活性物质，具有明显的抗 胆碱酯酶作用，是一种可逆性强效低毒乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂，它通 过抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用而提高突触间的乙酰胆碱浓度， 达到激活脑内胆碱能递质系统的功能。神经病理学的研究证实了学习和记忆 力的丧失与乙酰胆碱能神经功能的下降有直接的关系，石杉碱甲具有治疗记 忆障碍和痴呆作用，一般用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、 图像回忆、无意义图形再认识及人像回忆等能力。对痴呆患者和脑器质性病 变引起的记忆障碍亦有改善作用。化学名称为：(5R，9R，11E)-5-氨基-11- 乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(1H)酮；分 子式：C₁₅H₁₈N₂O；分子量：242.32。

CN1110140、CN1306960等专利中已公开多种石杉碱甲提取分离方法及 其制剂的制备方法，但未查阅到有关其稳定性和有关物质方面研究的资料。 我们在研究中发现石杉碱甲口服固体制剂很不稳定，易发生降解。通过对市 售口服片剂的有关物质进行检测，也发现同样存在主药降解致使有关物质超 标的现象，贮存四个月的产品即已出现有关物质高达7％，大大超过国家药典 标准规定的小于4％的限度。由于石杉碱甲口服固体制剂中的主药的降解会导 致其含量降低，同时，有关物质的增加可能会影响治疗效果甚至产生不良反 应。因此，保证石杉碱甲口服固体制剂中有效成分的稳定性和控制有关物质 的量具有重要的意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种稳定的石杉碱甲固体组合物，达到 改善主药稳定性，减少主药的降解，避免有关物质超标的目的。

本发明要解决的另一个技术问题是提供上述组合物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明人通过分析影响石杉碱甲稳定性的因素， 改变主药与辅料的配伍来改善其稳定性。

石杉碱甲为白色或类白色结晶性粉末，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解， 在水中不溶，在0.01mol/L盐酸中微溶。本品含伯胺基，易氧化、降解。从结 构上分析，在酸性溶液中，伯胺成盐，结构趋于稳定。因此，加入pH剂即可 大大改善石杉碱甲口服固体制剂的稳定性。

本发明所述的稳定的石杉碱甲固体组合物，包含有效剂量的石杉碱甲、填 充剂、pH调节剂和润滑剂。进一步地说，石杉碱甲约为组合物重量的0.02～ 0.09％，填充剂约为93.21～99.58％，pH调节剂约为0.1～1.7％，润滑剂约为 0.3～5％

所述pH调节剂选自枸橼酸、磷酸、盐酸，优选枸橼酸。

所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖或淀粉中的一种或几种，优选微晶纤 维素。

所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或几种。

本发明所述的稳定的石杉碱甲固体组合物，可以是胶囊或片剂的形式。

上述石杉碱甲口服固体组合物的制备方法如下：先将pH调节剂溶解于水 中，向其中加入一定量的石杉碱甲，溶解后与填充剂混合搅拌均匀后，进行 湿法制粒。制粒完毕，采用流化床干燥，整粒，与润滑剂混合，最后进行胶 囊填充或压片。

本发明所述的石杉碱甲固体组合物很好地解决了石杉碱甲口服固体制剂 稳定性不好，主药易降解，有关物质容易超标的问题，同时制备工艺简单， 便于操作，易于工业化大生产。12个月长期稳定性试验和3个月加速试验的 结果表明，本发明制得的制剂质量稳定，有关物质符合国家药品标准的要求。 可以为广大患者提供更加安全、有效的石杉碱甲口服固体制剂。

具体实施方式

实施例1

将0.5g枸橼酸溶解于60ml水中，取约50ml加入0.05g石杉碱甲溶解， 然后加入制粒机中，余下的10ml枸橼酸水溶液冲洗溶解主药的容器，冲洗液 加入制粒机。再向其中投入119g微晶纤维素混合，中速搅拌均匀。然后在高 速搅拌下，开启切刀，进行湿法制粒。制粒完毕，进行流化床干燥，进风温 度为85℃，出风温度为60℃。最后将干燥的颗粒与0.7g硬脂酸镁混合30min， 填充4号胶囊1000粒，测得胶囊重约120mg/粒，其中石杉碱甲含量约为50μg/ 粒。

实施例2