[发明专利]反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学合成药物的方法，具体的说，是一种反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺。

背景技术

反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐，英文名称：trans-4-Aminoadamantan-1-olhydrochloride。具有生物活性的金刚烷半族化合物的数量正在逐步增长。金刚烷衍生物具有良好的抗病毒作用，能阻止流感病毒、疱疹病毒感染，具有对抗帕金森氏综合症的作用，以及应用于老年痴呆症的治疗(例如：美金刚作为首个用于治疗晚期阿尔茨海默氏病(AD)的NMDA拮抗剂)。此外，金刚烷及其衍生物在医药、高分子、表面活性剂、催化剂、照相感光材料等领域有着广泛应用，因而被称为“新一代精细化学品原料”。因此，金刚烷衍生物的开发和应用研究有着重要的意义。

反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐现有合成路线：

目前反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺主要为：

1、专利US5395846报道以2-金刚烷胺为原料，用浓硝酸和浓硫酸的混合物进行氧化，得到4-氨基-1-金刚烷醇，再用盐酸酸化成盐酸盐，最后在甲醇中重结晶得到反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐。该路线需用大量强氧化性酸，后又用大量碱中和，且反应收率很低(20％左右)，不适应于大规模生产。

2、以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，与手性试剂(S)-1-苯基乙胺在铑/炭或氢氧化钯/炭催化氢化下加成得手性氨基化合物，再在钯/炭催化下脱去1-苯基乙基，得到4-氨基-1-金刚烷醇(专利US2007/0225280)，最后酸化成盐酸盐，甲醇重结晶得反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐。此路线需用到价格昂贵的手性试剂，成本较高，不适合工业化生产。

3、以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，在钯/炭催化氢化下，与氨的甲醇溶液直接胺化，得4-氨基-1-金刚烷醇(专利US2007/0225280)，再酸化得盐酸盐，甲醇重结晶得反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐。此路线用7摩尔每升的氨甲醇溶液进行氨化，该试剂难于制备，价格昂贵，也不适应于工业生产。

4、以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，经盐酸羟胺肟化，再用铑/三氧化二铝、钯/炭(US2007/167622)或氢化锂铝(Tetrahedron 1968，24，5369)还原得4-氨基-1-金刚烷醇，成盐酸盐后用甲醇重结晶得反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐。此类方法在肟还原时有的使用了价格昂贵的铑金属或者氢化锂铝，有的使用触酶钯催化。

基于上述原因，找到一种操作简便、收率高、成本低廉的方法具有重要意义。

发明内容

为解决以上技术问题，本发明的目的在于提供一种操作简便、收率高、成本低廉的反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺。

本发明目的是这样实现的：

一种反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺，其特征在于按如下步骤进行：

步骤(1)、以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，经盐酸羟胺肟化制取5-羟基-2-金刚烷酮肟；

步骤(2)、5-羟基-2-金刚烷酮肟再经雷尼镍氢化还原得4-氨基-1-金刚烷醇；

步骤(3)、4-氨基-1-金刚烷醇酸化成盐后甲醇重结晶三步反应得反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐；

合成路线如下：

其中步骤(2)中，5-羟基-2-金刚烷酮肟在醇类溶剂中，同时加入5-羟基-2-金刚烷酮肟重量5～50％的雷尼镍催化剂，通入氢气在氢气压1～5MPa下，温度0～80℃进行氢化还原反应制得4-氨基-1-金刚烷醇。该步骤使用雷尼镍为催化剂，用量少、价格低廉，也不需要使用价格昂贵的手性试剂；反应后处理操作简便，产品质量和收率高，便于工业化实施。

整个合成路线中也没有什么重金属，操作生产环境无毒，产品也更具竞争力；合成路线中原料容易得到，大大降低了整个生产成本。

上述步骤(2)中醇类溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇其中一种或一种以上，优选为甲醇或/和乙醇。

上述步骤(2)中氢气压优选为1.5～2.5MPa。

上述步骤(2)优选在温度50～75℃下进行反应。该步骤中一般反应时间为1～48h，优选20～36h。

有益效果：本发明工艺中原料易得，5-羟基-2-金刚烷酮肟再经雷尼镍氢化还原得4-氨基-1-金刚烷醇中，使用雷尼镍为催化剂，用量少、价格低廉；整个合成工艺中没有使用重金属等有毒物质，生产操作环境无毒，产品也更具竞争力；反应后处理操作简便，产品质量和收率高，便于工业化实施。

具体实施方式