[发明专利]一种吉非替尼的制备方法

权利要求书

1.一种吉非替尼新的制备方法，其特征在于：

第一步：3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(3)的制备

以3，4-二甲氧基苯甲酸(2)为起始原料，与浓HNO₃(65％～68％)反应，制备得到硝化产物粗产物。粗产物重结晶，得到黄色固体3。其中反应温度为0℃-40℃，优选30℃，重结晶溶剂为50％-100％的甲醇、乙醇和异丙醇水溶液，优选95％乙醇水溶液；

第二步：2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(4)的制备

将第二步制得的化合物3，加入到强碱水溶液中，加热搅拌反应后用盐酸酸化，过滤得到2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(4)，其中强碱水溶液为1％-80％的氢氧化钠、氢氧化钾水溶液，优选20％氢氧化钠水溶液；反应温度为70℃-100℃，优选100℃；反应时间24-56h，优选48h；

第三步：2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)的制备

将第二步制得的化合物(4)溶于甲醇中，缓慢滴入浓硫酸，加热回流得到黄色油状物粗产品，粗产品重结晶，得到2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)，其中重结晶的溶剂为1％-100％的甲醇、乙醇或异丙醇水溶液，优选10％甲醇水溶液；

第四步：2-硝基-4甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(6)的制备

将第三步制备的化合物6、4-(3-溴丙基)吗啉或4-(3-氯丙基)吗啉与碳酸钾按1∶1∶1～1∶1∶2摩尔比例投料，反应温度为60℃-80℃，优选80℃，反应溶剂为DMF或乙睛，搅拌反应12-24h，得到中间体2-硝基-4甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(6)；

第五步：2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(7)

将第四步制备的化合物6的硝基用还原剂还原得产物2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯7，其中所选用的还原剂为铁粉、锌粉、锡、Pd/C、Pt/C、Raney Ni或连二亚硫酸钠，优选以Pd/C、Pt/C、RaneyNi为催化剂的氢化反应等，其中10％Pd/C的用量与化合物6的质量比为10％～20％，氢气压力为0.1-10MPa，优选0.1MPa；

第六步7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(8)的制备

将第五步制备的化合物7与环合试剂在氮气保护下反应得到7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(8)，其中环合试剂为甲酰胺，甲酸胺或甲脒的盐，甲脒的盐可选用醋酸盐、盐酸盐或硫酸盐，优选甲酰胺和甲酸胺混合物；

第七步：4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)的制备

将七步制备的化合物8与氯化试剂在催化剂存在下反应制备得到中间体4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)，其中，氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷，优选氯化亚砜，催化剂为DMF、Et₃N，反应温度为60℃-80℃，优选80℃，反应 时间为7-8h；

第八步：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼1)的制备

将4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)与3-氯4-氟苯胺按1∶1～1∶3摩尔比投料，回流反应得4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉粗产品，重结晶后的最终产品吉非替尼1，其中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，优选甲醇；重结晶溶剂为甲苯和甲醇混合溶液，体积比为1∶10-10∶1。

2.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于：所述的第一步3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(3)的制备反应温度为0℃-40℃，优选30℃，重结晶溶剂为50％-100％的甲醇、乙醇和异丙醇水溶液，优选95％乙醇水溶液。

3.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于：所述的第二步2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(4)的制备，所用的脱甲基试剂为强碱水溶液，其中强碱水溶液为1％-80％的氢氧化钠、氢氧化钾水溶液，优选20％氢氧化钠水溶液。

4.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于：所述的第三步2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)的制备，酯化试剂为甲醇和浓硫酸。