[发明专利]一种吉非替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及抗肿瘤药物4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼，Gefitinib)新的制备方法。 

背景技术

本发明涉及抗肿瘤药物表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼的的合成。结构如下： 

图1吉非替尼结构式 

吉非替尼(Gefitinib)，化学名称为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉，是阿斯利康(Asrazeneca)公司研制的一种口服表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。本品2002年7月首次在日本上市，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。2005年进入中国，商品名Iressa(易瑞沙)，用于治疗既往接受过铂类抗肿瘤药和多西他赛(Docetaxel)化疗无效或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 

目前文献报道的吉非替尼的合成方法主要有以下两种： 

1.以6，7-二甲氧基喹唑啉酮起始原料的合成路线(图2)。代表文献K.H.Gibson，et al.Biorganic & Medical Chemistry Letters，1997，7，2723-2728；Andrew.J.Barker，et al Us.Pat.ApplUS2003/0018029。本合成路线先选择性地脱去6-位甲氧基上的甲基，用乙酰基保护羟基后，再把4-位的羰基卤代，水解，引入卤代的芳香胺，再脱去6-位酚羟基上的保护基，引入烷基侧链得到最终产物吉非替尼。 

这条路线的缺点是反应原料较复杂，不容易得到，而且需要选择性的脱掉6-位甲氧基，然后对羟基进行保护，引入卤素取代芳香胺后，再脱去保护基进行后续反应。因而使反应路线过长，产率降低，不利于工业化生产。 

图2 

2.以异香兰素为起始原料的合成路线(图3)。代表文献有J.P.吉尔岱和D.莫笛WO2004024703。该合成路线以异香兰素为起始原料，经过氰化，接上烷基侧链，硝化，还原硝基，水解氰基，环合，氯代，最后和3-氯-4-氟苯胺反应得到吉非替尼。 

图3 

这条路线比起第一条路线虽然有所改进，但是反应路线较长，而且原料价格昂贵，其氰基的水解比较难控制，不可避免有酸的副产物。 

3.以3，4-二甲氧基苯甲酸(2)为原料(图4)。代表文献有CN1733738. 

图4 

该合成路线以3，4-二甲氧基苯甲酸为原料，经过硝化、脱甲基、还原、环化、氯代、引入卤代芳香胺和烷基侧链后得到目标产物。该方法虽然以简单的3，4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，但存在以下两点不足之处：(1)该方法在脱去甲基后未对羟基进行保护，由于羟基是活性基团，致使还原、环化、氯代等步骤副反应多，产率低。(2)该合成路线第四步反应，2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸直接与甲酰胺反应构建4-羰基喹啉母体环，该步骤副产物多，产率低。 

本发明针对以上路线的不足之处进行了改进，以价廉易得的3，4-二甲氧基苯甲酸为原料，经硝化、选择性脱去甲基、酯化后得2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)，中间体(5)在碱性条件下用4-(3-溴丙基)吗啉与苯环上的酚羟基反应，引入含吗啉的烷基侧链，这样既引入了重要片段，又有保护羟基的作用。再将所得中间体的硝基还原为氨基，关环构建4-羰基喹啉母体环，卤代等反应得到目标产物吉非替尼。改进后的合成路线简化了合成路线。本发明改进后的合成路线，具有原料价廉易得，合成路线简单，提高原料的利用率，总产率高，节约成本等优点，适合大规模生产，具有较好的实用价值。 

发明内容

本发明公开一种合成吉非替尼的新方法，本法具有原料简便易得，工艺路线简单、成本低廉、合成总产率高等优点，适合工业化生产。