[发明专利]9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及9-位取代双功能团小檗碱衍生物的制备方法及其作为乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制剂在治疗阿尔茨海默病、血管性痴呆、记忆丧失、认知功能障碍等相关疾病中的应用。 

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又名早老性痴呆症，由Alois Alzheimer于1907年首先报道，是一种神经退行性疾病，其临床症状主要表现为记忆与认知能力的逐步丧失。据统计，老年痴呆症的发病率：65岁以上是5％，70岁以上是10％，80岁以上是30％，到了85岁以上则高达40％，并且仍在增长之中，在全球约有超过2700万的人患有该病。 

自1907年发现该病以来，人们对AD的发病机理进行了广泛深入的研究，形成了众多的假说。20世纪80年代初提出的脑胆碱能损伤学说得到普遍认同。该假说认为，胆碱能神经功能降低是AD发病的主要机制。患者脑内基底核和前脑的胆碱能神经最易受损，随着疾病进展，90％胆碱能神经元都会被破坏，使脑内乙酰胆碱(ACh)水平降低，降低程度与患者认知能力降低呈显著相关，提高脑内ACh水平，患者的记忆力、认知力就能得到改善。目前FDA批准的乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitor，AChEI)有他克林(tacrine )、多奈呱齐(donepezil )、加兰他敏(galanthamine )和石杉碱甲，这类药物通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，提高乙酰胆碱水平，增强中枢乙酰胆碱神经的功能，能在一定程度上改善AD早期患者的病情。 

但上述抑制剂仍存在一定缺陷，主要是对肝脏毒性较大，有恶心和呕吐的副作用及体内生物利用度低等，因此开发新一代药理活性高、毒副作用小的乙酰胆碱酯酶抑制剂作为治疗AD、血管性痴呆等疾病非常紧迫和必要。目前，国内外很多学者都致力于发由天然产物衍生的乙酰胆碱酯酶抑制剂。 

1991年，Sussman等发表了加利福尼亚电鳐(Torpedo califomica，Tc)乙酰胆碱酯酶(TcAChE)的X射线晶体衍射分析结果，确定了乙酰胆碱酯酶的三维空间结构。结果表明，酶催化功能位点包括：催化三联体、胆碱结合位点、酰基口袋、氧离子洞和外周结合位点。外周结合位点位于分子外表面近谷的入口处主要由一些带负电的氨基酸Tyr70、Tyr121、Trp279和Asp 72组成，最近研究表明，外周结合位点与Aβ淀粉样蛋白的沉积有密切的关系。丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase，BChE)又称假性胆碱酯酶，属于丝氨酸酯酶家族，主要分布 于血清及肝脏中，也有少量存在于肌肉和脑组织中。Arendt，T报道当AD病人脑内的AChE水平降低至正常值的10％-15％时，BuChE水平会有所升高，并代替AChE水解乙酰胆碱，使病人病情加重。这些研究为合成、筛选活性更高的双功能团的AChE和BuChE双重抑制剂提供了依据。 

小檗碱是季铵型异喹啉类生物碱，主要存在小檗科植物的根、茎中。药理研究表明小檗碱及其衍生物具有抗菌消炎、降血糖、降血脂、抗肿瘤和抗疟疾等重要药理作用。本发明以小檗碱母核为基础进行结构改造，合成一系列9-位取代双功能团小檗碱衍生物，研究它们对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性，为发现治疗AD、血管性痴呆和认知功能障碍等疾病的先导化合物打下良好的基础。 

发明内容

本发明的目的之一是提供一系列9位取代双功能团小檗碱衍生物；另一个目的是提供所述衍生物的可行合成方法；本发明的又一目的是公开所述衍生物在制备抗乙酰胆碱酯酶活性的药物方面的应用。本发明所述小檗碱衍生物具有双功能团，对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均有很好的抑制活性，具有作为治疗AD、血管性痴呆和认知功能障碍等疾病药物的可靠前景。 

为实现上述目的，本发明提供了由下述化学式I表示的9位取代双功能团小檗碱衍生物： 

其中X为(CH₂)n或(CH₂)mCO，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9、10，以及m为1、2、3、4、5、6、7、8、9； 

Y为NR¹Ar或OAr，其中，Ar为为取代芳基，或者为C₁-C₃的烷基、C₁-C₃的烷氧基、卤素或者硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基，以及R¹为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；