[发明专利]用于制备西洛多辛的吲哚啉化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种用于合成治疗前列腺增生药物西洛多辛(silodosin)的新化合物及其制备方法。

背景技术

西洛多辛对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并降低尿道内压，而对血压没有很大影响，用于治疗良性前列腺增生。目前有关西洛多辛的合成方法报道较多，但缺少收率高，适合工业化生产的方法。

JP200199956报道了以苯甲酸为原料，制得1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐(如结构式(1)，R为氢原子)，收率60％，再经过多步反应进一步制得西洛多辛中间体1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-氰基吲哚啉(如结构式VIII)，总收率低，只有20％。化合物(VIII)与碳酸钾，双氧水反应生成化合物(IX)，杂质多，需柱层析纯化，不适合工业化生产。化合物(IX)在氧化铂催化下，与L-(S)-苯甘氨醇进行不对称反应，可能由于保护基团空间位阻小，手性诱导率低，为3.8∶1。

发明内容

为了克服现有技术中制备西洛多辛的工艺步骤较多而收率偏低等缺点，提出了本发明。本发明主要提供一种用于制备西洛多辛的新的中间体化合物以及相应的合成路线。

基于本发明的第一个方面，本发明涉及用于制备西洛多辛的新的中间体化合物(I)，以及其合成过程中相关的前体中间体化合物(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)。

具体而言，本发明提供的所述中间体化合物(I)～(VII)包括：

如结构式(I)所示的化合物1-(3-取代苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-氰基吲哚啉，

其中，R为2-取代、3-取代、或4-取代的卤原子，例如氟原子、氯原子等；或者R也可以为2-取代、3-取代、或4-取代的低级烷氧基，例如甲基、乙基等。优选地，所述R为氟原子或甲基。

式(II)化合物为4-氟苯甲酸3-氯丙酯。

其中，R为4取代的氟原子。

式(III)化合物为1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)吲哚啉盐酸盐，或者1-(3-(4-甲基苯甲酰氧基)丙基)吲哚啉盐酸盐。

式(IV)化合物为1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-5-醛吲哚啉。

式(V)化合物为1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-5-(2-硝基丙烯基)吲哚啉。

式(VI)化合物为1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-5-(2-硝基)吲哚啉。所示

式(VII)化合物为1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)-5-(2-硝基)-7-醛基吲哚啉。

上述化合物(I)是用于合成西洛多辛的关键中间体，而上述化合物(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)则依次为合成所述化合物(I)的前体中间体。具体合成路线如下。

基于本发明的第二个方面，其提供了从所述化合物(II)～(VII)制备所述化合物(I)及其盐的制备方法。

该方法具体为：4-氟苯甲酸与1-溴-3-氯丙烷在碱存在下反应生成如结构式(II)所示化合物；式(II)化合物与吲哚啉在碱存在下反应，制得式(III)化合物1-(3-(4-氟苯甲酰氧基)丙基)吲哚啉；进而与盐酸反应，制得其盐酸盐，优选盐酸盐。两步收率为85％。文献JP200199956中，使用苯甲酸为反应底物，而非本发明采用的4-氟苯甲酸，其生成产物为1-(3-(4-苯甲酰氧基)丙基)吲哚啉盐酸盐，报道收率为60％。

然后，结构式(III)所示的1-(3-取代苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐与Vilsmeier试剂(由N，N-二甲基甲酰胺与氧氯化磷制备)反应生成如结构式(IV)所示的1-(3-取代苯甲酰氧基丙基)-5-醛吲哚啉。

结构式(IV)所示的1-(3-(取代苯甲酰氧基)丙基)-5-醛吲哚啉与在乙酸铵存在下，与硝基乙烷反应制得如结构式(V)所示的1-(3-取代苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙烯基)吲哚啉。

结构式(V)所示的1-(3-取代苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙烯基)吲哚啉经硼氢化钠还原，制得如结构式(VI)所示的1-(3-取代苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基)吲哚啉。

结构式(VI)所示的1-(3-取代苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基)吲哚啉与Vilsmeier试剂(由N，N-二甲基甲酰胺与氧氯化磷制备)反应生成如结构式(VII)所示的1-(3-取代苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基)-7-醛基吲哚啉。