[发明专利]艾塞那肽药用制剂及注射液的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其是一种艾塞那肽注射液及其制备方法。

背景技术

糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，高血糖主要由胰岛素分泌或作用的缺陷引起。目前2型糖尿病的治疗目标是使血糖达到或接近正常水平，以饮食治疗和体育锻炼为基础，根据不同病情给予药物治疗。常用药物都有可能造成身体的不良反应，因此，需要为2型糖尿病患者开发更理想的控制血糖的治疗途径。

艾塞那肽(又称依西纳肽或依克那肽，Exenatide)即人工合成的exendin-4，是一种人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的类似物，其氨基酸序列与GLP-1的氨基酸序列部分重合，故其与GLP-1具有相同的生理功能。当艾塞那肽与胰脏GLP-1受体结合后，可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，从而降低II型糖尿病患者的空腹和餐后血糖，减缓胰岛β细胞功能的进行性衰退。由于艾塞那肽模拟GLP-1的葡萄糖调节作用，故又被称为肠促胰岛素激动剂。

此外，艾塞那肽还可从其他多种途径调节II型糖尿病患者的血糖水平，并促进体重减轻。临床上该药主要用于二甲双胍和/或磺脲类降糖药不能良好控制血糖的II型糖尿病患者。其优点是降糖作用强，不良反应少，耐受性好。

中国专利申请号00804847.9公开了一种新型exendin激动剂制剂及其给药方法，指出一种包含0.005％至0.4％w/v的exendin-4、缓冲剂、等重量克分子渗透浓度调节剂和0.005％-1.0％w/v的防腐剂，所用防腐剂选自间甲酚、酚、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种稳定的艾塞那肽药用制剂，以满足临床治疗的需要。

本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种艾塞那肽注射液的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种艾塞那肽药用制剂，该药用制剂适用于多种方式给药的稳定液体剂型，其中，每100ml该药用制剂至少包含为0.005～0.4g的艾塞那肽、0.1～0.75g的防腐剂、适量的缓冲剂和等渗剂，其中，所述的防腐剂选自三氯叔丁醇、苯乙醇中的一种或两种，所述药用制剂的pH值为3.0～7.0。

具体的，每100ml该药用制剂中艾塞那肽的含量为0.005，0.01，0.015，0.02，0.025，0.03，0.035，0.04，0.045，0.05，0.055，0.06，0.065，0.07，0.075，0.08，0.085，0.09，0.095，0.1，0.15，0.2，0.25，0.3，0.35或0.4g；

本发明优选三氯叔丁醇做防腐剂，三氯叔丁醇安全可靠，而且具有抑菌和局部止痛双重作用。

具体的，每100ml该药用制剂中防腐剂的含量为0.1，0.15，0.2，0.25，0.3，0.35，0.4，0.45，0.5，0.55，0.6，0.65，0.7或0.75g；

药用制剂的pH值可以为3.0，6.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5或7.0。

在上述方案基础上，所述的稳定液体剂型为注射剂，药用制剂为艾塞那肽注射液，注射用水不少于体积比的75％。

在上述方案的基础上，所述的艾塞那肽的含量为0.005g/100ml～0.1g/100ml。

在上述方案的基础上，所述的防腐剂含量为0.1g/100ml～0.5g/100ml。

在上述方案的基础上，注射液的pH值优选在4.0～6.0，更优选的pH值为4.0～5.0，最优选pH值4.5。

在上述方案的基础上，所述的等渗剂含量为1g/100ml～10g/100ml，为甘露醇、山梨醇、肌醇、甘油、木糖醇、聚乙二醇、半乳糖、阿拉伯糖和乳糖中的一种或其组合。

在上述方案的基础上，所述的等渗剂为甘露醇。

具体的，等渗剂含量为1，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，7，8，9或10g/100ml，优选为2～6g/100ml。

在上述方案的基础上，所述缓冲剂含量为0.02g/100ml～0.5g/100ml，为醋酸盐缓冲液。

具体的，缓冲剂的含量可以为0.02，0.05，0.1，0.15，0.2，0.23、0.25，0.27，0.28，0.3，0.35，0.4，0.45或0.5g/100ml，醋酸盐缓冲液具体为冰醋酸-三水合醋酸钠缓冲溶液。