[发明专利]一种抑制结核杆菌生长的化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属化学合成领域，涉及一种抑制结核杆菌生长的化合物及其制备方法。

背景技术

肺结核是由结核分枝杆菌引起的慢性呼吸道传染病，据调查，目前由结核病引起死亡人数占全球单一感染因素死亡人数的第一位。随着化疗药物的应用，结核病曾得到有效控制。但是受人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的流行、多重耐药结核分枝杆菌感染增多的影响，结核病疫情出现明显回升。

当前我国结核病的疫情十分严重。在全球仅次于印度而居世界第二位。根据最新全国结核病流行病学抽样调查结果分析：全国有5.5亿人感染结核菌，患活动性肺结核者达450万，其中传染性肺结核病人达200万，75％肺结核病人年龄在15-50岁，严重影响劳动生产力。

调查显示，由于耐药结核病的出现，引发了全球第三次结核病的回升。全球5000万人感染的耐药菌中20％为耐多药结核菌，全球2000万肺结核病人中至少有2/3发展为耐多药肺结核。WHO/IUATLD的最新耐药监测估计，在新病人中，10.2％的病人至少对一种抗结核药物耐药，MDR-TB耐药率1.1％；在复治病人中，18.4％的病人至少对一种抗结核药物耐药，MDR-TB耐药率7.0％。由此估计全球每年新出现30-60万MDR-TB病人(World Health Organization Tuberculosis Programme.http://www.who.int/tb/en/)。我国2000年全国结核病调查总耐药率为27.8％，异烟肼、利福平(HR)的耐药率为10.7％。治疗时间显示，耐多药肺结核(MDR-TB)的治愈率仅为敏感病例的50％～60％，死亡率高达37％-89％(金周德，于关成，曹洪顺.吉林医学，2008，29(1)：72-74.)。研发出针对耐药菌株的药物已是迫在眉睫。

目前国内外聚焦于研究开发新型抗结核药物，当前国际上取得较好研究进展的新药有：

(1)新型氟喹诺酮类药物

具有强有力的杀灭结核分枝杆菌的作用，可进一步缩短结核病的化疗疗程，治疗耐多药结核，对潜伏结核感染(LTBI)也有良好效果。在众多的新型氟喹诺酮类药物中目前最为引人关注的是莫西沙星和加替沙星(Alvirez-Freites EJ，Carter JL，Cynamon MH.Antimicrob.Agents Chemother，2002，46，1022-1025.

(2)二芳基喹啉类药物

最具代表性的是R207910，化学名为1-(6-溴基-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁烷-2-苯，分子式为C₃₂H₃₁BrN₂O₂，分子质量为555.51。R207910在体外具有选择性的抗分枝杆菌的作用，它对药物敏感株和耐药株都具有活性，MIC值为0.03～0.12μg/ml。它的作用靶点是ATP合成酶的质子泵(Andries K，Verhasselt P，Guillemont J，et al.Science，2005，307：223-7)，研究表明它比现有的药物更有效，并且具有较长的半衰期和针对ATP合成酶的独特的作用机制。临床前和I期临床实验数据显示药物没有明显的毒性，在小鼠的感染模型中，R207910、利福平和吡嗪酰胺联合或R207910、异烟肼和吡嗪酰胺联合治疗一个月所得到的杀菌效果与异烟肼、利福平和吡嗪酰胺联合治疗两个月的效果相媲美，显示了该药物可以有效缩短治疗时间(Andries K，Verhasselt P，Guillemont J，et al Science，2005，307：223-227)。此外，小鼠和健康人群对此药有很好的耐受性。R207910目前现在正进行II期临床实验。

(3)硝基咪唑吡喃类药物