[发明专利]一种高纯度的鲁比前列酮及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及化合物纯化，尤其涉及一种高纯度的鲁比前列酮及其制备方法和用途。

背景技术

鲁比前列酮为前列腺素类化合物，即(-)-7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊烷并吡喃-5-基]庚酸，常以下的互变异构的形式存在：

鲁比前列酮作为局部作用的氯离子通道激活剂，能够特异性地作用于胃肠道表皮细胞膜上的II型氯离子通道，刺激高氯离子浓度肠道液的分泌，增加肠道运动，从而促进软化的粪便穿过肠道，缓解便秘症状。美国食品药品管理局(FDA)已批准了由美国Sucampo制药公司生产的鲁比前列酮(lubiprostone/Amitiza)胶囊，用于治疗成人慢性特发性便秘。

然而，目前按照已有文献报道通过普通硅胶柱制备鲁比前列酮，按其方法得到的产品纯度水平一般(HPLC纯度90-96％)，对于相关杂质及其副作用未见报道。本领域中尚未有关于高纯度的鲁比前列酮的研究和报道。因此，本领域迫切需要开发出高纯度的鲁比前列酮。

发明内容

本发明旨在提供一种高纯度的鲁比前列酮。

本发明的另一目的是提供一种制备上述高纯度鲁比前列酮的方法。

本发明的再一个目的是提供上述高纯度鲁比前列酮在制备治疗胃肠道疾病药物中的应用。

本发明的第四个目的是提供一种含有上述高纯度鲁比前列酮的药物组合物。

在本发明的第一方面，提供了一种高纯度鲁比前列酮(lubiprostone)，其化学结构如式I所示，所述高纯度鲁比前列酮的HPLC纯度大于95％；

在另一优选例中，所述高纯度鲁比前列酮的HPLC纯度大于99％。

在另一优选例中，所述高纯度鲁比前列酮的HPLC纯度大于99.9％。

在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的高纯度鲁比前列酮的制备方法，所述的方法包括步骤：

(1)将鲁比前列酮粗品上样至制备高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatography，HPLC)的色谱柱上；

(2)将洗脱液通过制备HPLC色谱柱进行洗脱；和

(3)用有机溶剂结晶，得到如上所述的本发明提供的高纯度鲁比前列酮；

所述的洗脱液由烃和醇组成；

所述的烃选自下述的一种或多种：正己烷、正庚烷或正己烷与正庚烷的混合物；

所述的醇选自下述的一种或多种：C1-C8的直链、支链、或环状碳链的醇。

在另一优选例中，所述色谱柱是氰基键合硅胶柱。

在另一优选例中，以所述洗脱液的总体积计，其中含有烃80-99v/v％，含有醇0.5-17v/v％。

在另一优选例中，所述的醇选自下述的一种或多种：异丙醇、乙醇、或甲醇。

在另一优选例中，所述的醇为异丙醇。

在本发明的第三方面，提供了一种上所述的本发明提供的高纯度鲁比前列酮的用途，用于制备治疗胃肠道疾病的药物。

在另一优选例中，所述的胃肠道疾病是便秘。

在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含如上所述的本发明提供的高纯度鲁比前列酮和药学上可以接受的载体。

据此，本发明提供了高纯度的鲁比前列酮及其制备方法和用途。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，发现使用正相高效液相色谱可以制备得到高纯度的鲁比前列酮。

本发明提供的高纯度鲁比前列酮，其HPLC纯度可以达到95％以上，较佳地为99％或以上，更佳地为99.9％或以上。

如本文所用，“HPLC纯度”是指将制备得到的鲁比前列酮产品，经过HPLC检测，根据所得到的色谱图谱，进行面积归一法而得到的如式I所示化合物的峰面积在所有峰面积总和中所占有的百分数。

所述的HPLC检测方法如下：

固定相：C18柱；

柱温：35℃；

流动相：乙腈/氯化铵溶液(0.01mol/L)/醋酸；(800∶200∶1)

检测器：紫外检测(294nm)

检测限：10ng

如本文所用，“HPLC含量”是指将制备得到的鲁比前列酮产品，经过上述的HPLC检测方法，根据所得到的色谱图谱，进行面积归一法而得到的其它物质(不包括如式I所示化合物)的峰面积在所有峰面积总和中所占有的百分数。

本发明提供的高纯度鲁比前列酮的制备方法，包括步骤：