[发明专利]锝标记雌二醇类衍生物及其参照化合物及其制备方法、应用和其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种锝标记雌二醇类衍生物及其参照化合物及其制备方法、应用和其中间体。

背景技术

核医学可以利用某些放射性药物中标记核素的特殊物理性质，对多种肿瘤及其病灶进行显像。这一独特的肿瘤诊断方法在临床中已日益受到人们的重视。目前，用于显像的放射性核素主要有¹³¹I、¹⁵³Sm、^117mSn、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re和^99mTc等。其中，^99mTc更是以其优良的物理化学性质在肿瘤诊断领域倍受关注。^99mTc的半衰期为6.02小时，γ射线能量为140keV，辐射损伤小，具有很好的显像分辨率，而且可以方便地从⁹⁹Mo-^99mTc发生器淋洗得到Na^99mTcO₄溶液。正因为其具有价廉易得、辐射损伤小等优点，使其成为目前核医药研发时最常用的放射性核素。现有放射性显像药80％以上是与^99mTc有关的放射性药物。^99mTc-高锝酸钠(游离的^99mTc形式)的生物学行为也非常优异。研究表明，实验动物静脉注射^99mTc-高锝酸钠发现，^99mTc-高锝酸钠只有很低的脏器吸收率，并很快地通过尿排泄，它在人体内的生物半衰期＜10小时，因此即使^99mTc标记的放射性药物在体内发生核素脱落也不会对人体造成严重的辐射损伤。^99mTc的优良核性质以及⁹⁹Mo-^99mTc发生器的普遍应用已使^99mTc放射性药物成为放射性药物领域中的研究热点。

近年来，具有动力学惰性的低价氧化态锝化合物[^99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺的合成取得了巨大的突破，从而为^99mTc放射性药物的发展注入了新的活力。但[^99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺并不能单独作为放射性药物，因为其不具有靶向性，且若用它直接标记生物分子时，标记率很低，标记化合物很不稳定。因此，标记生物分子时，中间需要双功能螯合剂(bifunctional chelating agents，BFCA)连接。BFCA犹如一座桥梁，一端连接要标记的目标化合物，作为靶向性分子或用于辅助治疗，另一端络合放射性核素^99mTc。BFCA分子中既具有很强螯合力的基团，又含有可以与靶向性分子、生物大分子、单克隆抗体蛋白等形成共价连接的基团，即生物分子通过双功能螯合剂与[^99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺形成牢固的结合。

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，女性正常乳腺的细胞上存在雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，雌激素和孕激素通过雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)对细胞功能进行调节。当细胞恶变时，肿瘤组织可以部分或全部保留正常的受体系统，其功能与正常细胞相似。这种肿瘤细胞的生长仍然依赖原来的激素环境调节，称为激素依赖性肿瘤，临床上称为雌激素受体阳性乳腺癌。研究表明，大约2/3的乳腺癌细胞含有一定量的雌激素受体。因而，目前临床上对乳腺癌的治疗常采用激素激动剂和激素拮抗剂以调节和抑制肿瘤病灶的生长。但是由于癌细胞受体状态的不同，对激素的疗效存在很大的个体差异。显然，监测乳腺癌组织中的相关雌激素受体的浓度会有利于选择更合适的治疗方法来对乳腺癌患者进行激素治疗。