[发明专利]合成伐伦克林中间体2,3,4,5-四氢-1,5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机中间体的合成，尤其涉及一种合成伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法。

背景技术

伐仑克林酒石酸盐(varenicline t～trate)是由美国辉瑞公司研制开发的用于治疗尼古丁成瘾的药物。其商品名为Chantix，先后于2006年5月和8月由美国FDA和欧洲EMEA批准上市。

伐伦克林是一种新化学实体化合物，化学名称：7，8，9，10-四氢-6H-6，10-亚甲基吡嗪基[2，3-h][3]苯氮杂卓-L-酒石酸盐；

英文名称：

7，8，9，10-tetrahydro-6H-6，10-methanopyrazino[2，3-h][3]benzazepine L-tartrate；

分子式为：C17H19N306；

相对分子质量为361.3；

CAS登记号为375815-87-5。

伐伦克林能够与神经元烟碱样乙酰胆碱受体α4β2亚型高度选择性结合。其戒烟作用认为是与烟碱受体亚型结合，激动N受体，产生中轻度尼古丁样作用，刺激少量多巴胺释放，减轻戒烟者对尼古丁的成瘾性；同时它还能阻断尼古丁与α4β2受体的结合，消除尼古丁对中脑边缘系统多巴胺能神经元的刺激效应，阻断吸烟产生的愉悦感，从而消除吸烟者习惯性和依赖性的物质基础，降低吸烟欲望。伐伦克林主要用于戒烟的辅助治疗，临床试验结果表明伐伦克林的治疗效果明显优于其他戒烟药物。在临床应用中伐伦克林最常见的不良反应有消化系统反应(如口干、恶心、呕吐、胃肠胀气、消化不良、腹痛、便秘、味觉障碍)、神经系统反应(如食管反流和头痛、多梦、失眠、睡眠紊乱等)、呼吸系统症状(如鼻液溢、呼吸困难)，以及变态反应(如皮肤瘙痒、药疹等)。伐伦克林作为一种新化学实体化合物，很多专利对其合成路线和化合物进行了保护，如：欧洲专利(EP1259489)、日本专利(JP 2003/524002)、世界专利(WO 2001/062736)、美国专利(US6605610)、欧洲专利(EP 1383733)等。伐伦克林是第一个通过影响尼古丁依赖性神经机制产生戒烟效果的药物，也是美国FDA近十年来批准的第一个戒烟处方药，其戒烟疗效优于现有的戒烟药物，使戒烟者戒烟的成功率大大提高，拥有广阔的市场前景。

纵观所查阅到的文献和专利，伐伦克林的合成路线主要有如下几条：

原有合成路线一：

原有合成路线二：

原有合成路线三：

对比三条路线，可以发现最关键的部分在于如何有效的得到中间体M(下称M中间体)。其中路线一要用到又昂贵又剧毒的OsO₄；路线二用到危险易燃的丁基锂，还要用到重铬酸钾，产生大量的铬泥，不仅分离困难还有可能造成严重的环境污染；路线三在路线较长的同时还要用到较大量的贵金属催化剂，而且对反应条件的控制十分严格。从工业化生产的角度，有必要对其合成路线进行适当的调整，并改进工艺，提高收率。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对已有技术存在的不足，提供一种合成M中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法。

本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种合成伐伦克林M中间体2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓的方法，包括下述步骤：

第一步：将亚硝酸异戊酯与邻氨基苯甲酸在溶剂中混合，经催化剂催化生成重氮盐，然后将重氮盐与环戊二烯混合，加热35～70℃反应，合成化合物1，其中，所述的邻氨基苯甲酸、亚硝酸异戊酯、催化剂的投料量按摩尔比计为1∶1.5～1.7∶0.007～1.5，所述的环戊二烯的投料量为1.2～1.5摩尔，反应收率可达75％；

第二步：将臭氧通入化合物1的溶液中，转化完全后加入还原剂生成化合物2；然后，三乙酰氧基硼氢化钠和苄胺加到溶剂中获得混合溶液，再将化合物2滴加到混合溶液中，合环生成化合物3，其中，化合物1、还原剂、苄胺、三乙酰氧基硼氢化钠的投料量按摩尔比计为1∶1.5～2.0∶1～1.1∶2.5～3.5，臭氧化和合环步骤的总收率可以达到58％；

第三步：将化合物3在钯碳作用下加氢脱苄基还原，制得M中间体：2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-氢-苯并氮杂卓，该步收率可以达到94％，反应式为：