[发明专利]一种石杉碱甲的β-环糊精包合物及其制备方法和制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种石杉碱甲的β-环糊精包合物及其制备方法和制剂。

背景技术

石杉碱甲(Huperzine A)，别名哈伯因，化学名：(5R，9R，11E)-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(1H)酮；分子式：C₁₅H₁₈N₂O；分子量：242.32；结构式：

石杉碱甲为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味微苦；有引湿性。熔点：230℃，旋光度：-150.4°，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在水中不溶；在0.01mol/L盐酸溶液中微溶。

石杉碱甲是我国最早从天然植物千层塔[Huperzinaserrata(Thumb.)Trev]中提取得到的一种生物碱，具有明显的抗胆碱酯酶活性，对真性胆碱酯酶具有选择性的抑制作用，是一强效的胆碱酯酶可逆性抑制剂。世界各地的研究发现，石杉碱甲对增强记忆、改善记忆损伤、提高脑力活动效率、老年性记忆衰退和早老性痴呆症、青少年学习障碍和记忆增强都有明显的改善作用，我国卫生部已批准为治疗早老性痴呆症的新药。适用于良性记忆障碍、脑血管疾病、脑创伤、器质性精神障碍、外周血管阻塞性疾病、糖尿病神经病变、急慢性跟腱疼痛、运动性肌肉创伤。临床用于治疗重症肌无力，有效率达99％。是一类治疗指数高，毒性小的新的化合物。

石杉碱甲的治疗剂量极小，一般口服一次100～200μg，一天2次，一天量最多不超过450μg(或遵医嘱)，故一般制剂中所含石杉碱甲的量也是极少的。现行版中国药典规定：石杉碱甲片、胶囊规格为50μg。一般的，小规格片剂或胶囊，片重或粒重为100mg左右。若将石杉碱甲片和胶囊单片(粒)重量定为100mg，则主药仅占整个制剂重量的0.05％(wt)，可见含量非常之低。因此，石杉碱甲片剂和胶囊等固体制剂生产时，都存在着含量不均匀的问题，为此，现行版中国药典对石杉碱甲片剂和胶囊特别规定了含量均匀度标准。

生产上解决小剂量固体制剂含量均匀度即原料药的分散均匀性问题，现有技术一般都采用等量递加法加以应对，即先将原料药(石杉碱甲)加入等量的分散剂(辅料)中，混合均匀后，再加入等量的辅料再次混合，待混合均匀后，再次加入等量辅料，依前法操作，直至原辅料混合均匀、总量达到规定要求。但此法用于石杉碱甲固体制剂生产时，因原料药数量太少，原辅料重量之比相差太大，需要混合的次数太多，很难保证原料药能够分散混合均匀，达到规定的含量均匀度标准；另外，此法劳动强度很大，损耗很多，实际生产时，产量和质量都得不到保证。由于石杉碱甲用量实在太少且不溶于水，仅在低浓度的酸中微溶或在部分有机溶剂中溶解，故现有技术在采用等量递加法解决石杉碱甲的分散问题时，进行了部分改进，即先用低浓度的酸使石杉碱甲成盐溶于水或用有机溶剂使其溶解，再加入辅料中进行等量递加混合。这种方法解决了生产时石杉碱甲的溶解问题和部分分散问题，但却因为引入稀酸而对生产设备产生了腐蚀，而有机溶剂的大量使用，在混合操作过程中存在着安全隐患。

由于石杉碱甲对光及湿热不稳定，且和大多数辅料有配伍禁忌，常规方法制备的石杉碱甲固体制剂易在储藏过程中发生降解。为克服上述不足，公开技术中，已有采用冷冻干燥法制备石杉碱甲冻干分散体进行固体制剂的生产方法(专利申请：200710093156.9)。然而，该法存在的突出问题是，第一，按实际规格计算，其制得的分散体还必须与适量辅料进行混合后，才能满足压片或胶囊灌装的要求，其制备过程中又存在一个固体物料的混合，实质还是一个等量递加混合法，同样有一个混合均匀性问题；第二，该法实际解决的仅是生产过程中避免湿热对石杉碱甲产生的负面影响，并未从根本上解决石杉碱甲受光照等的影响问题，更没有解决与辅料之间的配伍禁忌问题；此外，冷冻干燥法本身的生产费用较高，采用此法生产，产品成本必将升高。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题就是针对现有的石杉碱甲固体制剂存在石杉碱甲含量不均匀、制备步骤繁琐、成本较高、产品产量和质量都得不到保证的缺陷，提供一种石杉碱甲制剂及其制备方法，该石杉碱甲制剂活性成分石杉碱甲含量均匀，石杉碱甲稳定不易降解；该制备方法步骤简单，原料损耗减少，成本降低，工艺稳定可靠，适宜大批量工业生产。