[发明专利]氟标记环芬尼类衍生物及其参照化合物和中间体、及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟标记环芬尼类衍生物及其参照化合物和中间体、及制备方法和应用。

背景技术

雌激素受体(estrogen receptor，ER)是甾体激素受体，属于转录因子核受体超家族成员，分为ERα和ERβ两种亚型。雌激素在体内正是通过ER的介导而发挥其生理作用。乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，在美国，每8位女性中会有1人患乳腺癌。随着我国人民生活水平的不断提高，乳腺癌的发病率也呈逐年上升的趋势，年增长率达到2％。特别在城市，乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤。乳腺癌患者的癌细胞中有雌激素受体的表达，而且ERα和ERβ的比值在良性和恶性乳腺肿瘤中是不同的，在良性组织中以ERβ表达为主，而在恶性组织中以ERα占优势。因此，雌激素受体是乳腺癌内分泌治疗和预后评估的一个重要指标，现有方法中主要通过检测雌激素受体的表达情况对乳腺癌进行诊断、治疗和预后评估。目前乳腺癌的检测方法主要为磁共振成像、超声检查、正电子发射断层扫描以及闪烁乳腺造影等方法。

F-18是天然氟的同位素，容易通过加速器由核反应¹⁸O(p，n)¹⁸F和²⁰Ne(d，α)¹⁸F获得。其主要衰变方式是生成能量为0.635MeV的β+(96.73％)，半衰期是109.7min，由此决定了F-18具有如下特点：(1)F-18的产量比较高，常规生产均达居里量级；(2)在常用的正电子核素中，F-18的正电子能量是最低的，由此产生的辐射损伤也最小；(3)F-18的半衰期为109.7min，使可能长达几个小时的合成与显像过程得以快速完成，因而有利于动力学研究；(4)F-18是常用的利用正电子发射型计算机断层显像实施诊断的发射正电子的放射性卤素；(5)F-18的正电子能量最低，在组织中的射程最短，故其显像的分辨率最高；(6)F-18在进行代谢和血浆分析(均要求量化)时，相对于其它常用的短寿命放射性核素(如C-11等)，因其计数率高、统计容易进行、能开展较长时间的研究，优势非常明显。

在肿瘤学中，正电子发射型计算机断层显像(Positron Emission Computed Tomography，PET)的应用非常广泛。PET主要用于肿瘤检测、分期、分级和预后评价。随着PET的推广与普及，以及PET与电子计算机X射线断层扫描技术(computed tomography，CT)和核磁共振成像(nuclear magnetic resonance imaging，MRI)的结合，其优势更加明显，PET对正电子放射性药物的需求量将会不断增加，其数量和品种都将日益扩大和翻新。

现今，常用的正电子核素主要是¹¹C、¹³N、¹⁵O和¹⁸F等。其中，由于¹⁸F具有半衰期最长(109.7min)且正电子最大能量最低(0.635MeV)等优良核素性质，无论是在临床应用，还是在基础研究中，¹⁸F标记的放射性药物越来越受关注。通过PET和单光子发射计算机断层成像术(Single-PhotonEmission Computed Tomography，SPECT)可以对ERα和ERβ进行定量测定。而应用PET和SPECT进行显像的前提是通过化学方法合成出适合显像的分子探针。环芬尼(Cyclofenil)属于非甾体雌激素受体拮抗剂，对雌激素受体选择性是甾体类雌二醇的2～3倍，它的结构如下式所示。

Bigott等人通过^94mTc标记环芬尼母体化合物，由于其结构本身与环芬尼有很大差别，并未能够体现出环芬尼化合物自身的优势。Seo等人曾通过¹⁸F标记环芬尼用于雌激素受体显像，由于氟取代在环芬尼的六元环上，虽然环芬尼衍生物和雌激素受体结合性能很好，但显像结果并不理想。Gao等人对该化合物进行了¹¹C的标记，其显像结果同样不理想。因此，亟待寻找一种既能体现环芬尼类化合物自身的优势，又能达到较好现象效果的分子探针；对环芬尼类化合物的进一步研究也势在必行。

发明内容