[发明专利]一种多烯紫杉醇及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种多烯紫杉醇及其中间体的制备方法。

背景技术

多烯紫杉醇(docetaxel，结构式1)是在紫杉醇(paclitael)的基础上进行结构改造而得到的，具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活性，其抗癌活性是紫杉醇的1.3-12倍，被认为是迄今疗效最显著的抗癌药物之一。多烯紫杉醇和紫杉醇一样结构复杂，有众多官能团和手性中心，全合成难度极大。半合成法是生产多烯紫杉醇的最有效的化学方法。

现有的文献和专利中多烯紫杉醇的半合成方法大致可以分为两类。第一类是以保护的10-去乙酰基浆果赤霉素和五元唑烷酸侧链缩合，然后水解脱保护得到多烯紫杉醇(例如US6900342)；第二类是以保护的10-去乙酰基浆果赤霉素在强碱(如丁基锂)作用下，在极低的温度下和四元内酰胺反应，然后再水解脱保护得到多烯紫杉醇(例如US2005288520)。(见下图)

第一类：

第二类：

第一类方法缩合时条件比较温和，但必须使用大量的缩合试剂DCC(二环己基羰亚胺)，该试剂对后续的纯化带来很大困难。

第二类方法的条件比较苛刻，而且由于使用了强碱，稍有不慎还会导致原料保护的10-去乙酰基浆果赤霉素发生分解，造成昂贵的原料损失；另外，该方法必须使用过量很多倍的侧链，不仅对后续的纯化增加了难度，而且增加了生产成本。

化合物5是制备多烯紫杉醇的重要中间体，其也可以通过上述两条路线获得，但当采用第一类方法制备时，除了缩合时使用大量DCC外，要获得化合物5，还需要脱掉侧链氧氮上的保护基，此过程通常是生成对甲氧基苯甲醛，该化合物在体系中比较难去除，需要柱层析分离；第二类方法虽然可以一步得到化合物5，但反应条件比较苛刻。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备多烯紫杉醇的路线中纯化困难、原料易损失、生产成本较高的缺陷而提供了一种多烯紫杉醇及其中间体的制备方法，本发明的制备方法中采用的保护基简单易脱，各中间体产物纯化容易，反应条件温和，不会产生难除的副产物，成本较低，收率和纯度较高，适合于工业化生产。

因此本发明涉及一种如式5所示的多烯紫杉醇的中间体的制备方法，其包含下列步骤：将化合物4进行脱去一个氨基的叔丁氧羰基保护基的反应，即可；

其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基；R₁为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(SiEt₃)、乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃基(THP)、三氯乙氧基羰基(Troc)或甲氧甲基(MOM)，优选三氯乙氧基羰基(Troc)或三乙基硅基(SiEt₃)。

其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域脱去一个氨基的叔丁氧羰基保护基的反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，化合物4在三氟醋酸的作用下反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种；更佳的为二氯甲烷；有机溶剂与化合物4的体积质量比较佳的为5～20ml/g；所述的三氟醋酸的用量较佳的为化合物4摩尔量的0.1～2倍，更佳的为0.2～0.5倍；所述的反应的温度较佳的为0～50℃，更佳的为20～35℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～8小时。

本发明进一步涉及一种多烯紫杉醇的制备方法，其包含下列步骤：

(1)将化合物4进行脱去一个氨基的叔丁氧羰基保护基的反应，即可；

其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基；R₁为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(SiEt₃)、乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃基(THP)、三氯乙氧基羰基(Troc)或甲氧甲基(MOM)，优选三氯乙氧基羰基(Troc)或三乙基硅基(SiEt₃)；

(2)将步骤(1)制得的化合物5进行脱去羟基的保护基R₁的反应，即可；

其中，R₁为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(SiEt₃)、乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃基(THP)、三氯乙氧基羰基(Troc)或甲氧甲基(MOM)，优选三氯乙氧基羰基(Troc)或三乙基硅基(SiEt₃)；