[发明专利]一种前列腺素中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体的涉及一种前列腺素中间体的制备方法。

背景技术

鲁比前列酮为前列腺素类化合物，即(-)-7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊烷并吡喃-5-基]庚酸，常以下的互变异构的形式存在：

鲁比前列酮作为局部作用的氯离子通道激活剂，能够特异性地作用于胃肠道表皮细胞膜上的II型氯离子通道，刺激高氯离子浓度肠道液的分泌，增加肠道运动，从而促进软化的粪便穿过肠道，缓解便秘症状。美国食品药品管理局(FDA)已批准了由美国Sucampo制药公司生产的鲁比前列酮(lubiprostone/Amitiza)胶囊，用于治疗成人慢性特发性便秘。

鲁比前列酮中间体式I化合物通常是由式II化合物经氧化制备而来的。现有技术中氧化剂通常采用含有金属铬的试剂，其缺点在于环境污染严重，反应剧烈不易控制。

因此本领域迫切需要提供一种无环境污染且反应条件温和易控的氧化剂来制备此中间体。

发明内容

发明人旨在提供一种鲁比前列酮中间体式I化合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供一种鲁比前列酮的制备方法。

本发明的再一个目的是提供一种如式III所示的取代的邻碘苯甲酸类化合物的用途。

在本发明的第一方面，提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：

(1)将如式II所示的化合物和如式III所示的取代的邻碘苯甲酸类化合物混合，得到如式I所示的化合物；

其中，R₁为C1-C4直链或含有支链的烷基、苯基或取代的苯基；

R₂为THP、三烷基取代的硅烷基、烷酰基、苯甲酰基、或苯环上有取代基的苯甲酰基；

R₃为乙酰氧基。

在另一优选例中，R₁为苄基，R₂为THP，R₃为(OAc)₃。

在另一优选例中，所述的式II化合物和式III化合物的重量比为1∶1-3。

在另一优选例中，所述混合在0-10℃进行，并且混合1-7小时。

在另一优选例中，将含有式II所示化合物的溶液2和含有式III所示化合物的溶液3混合；所述溶液2或溶液3中所含有的溶剂为二氯甲烷。

在另一优选例中，所述混合是将含有式II所示化合物的溶液2滴加入含有式III所示化合物的溶液3中后，在0-30℃反应；或将含有式III所示化合物的溶液3滴加入含有式II所示化合物的溶液2中后，在0-30℃反应。

在另一优选例中，所述的方法包括步骤：

(a)将含有式II所示化合物的溶液2和含有式III所示化合物的溶液3混合，得到溶液1；所述溶液2或溶液3中所含有的溶剂为二氯甲烷；

(b)将溶液1和水溶液混合后用二氯甲烷萃取，得到萃取层溶液；和

(c)将萃取层溶液经硅胶层析，得到如式I所示的化合物。

在另一优选例中，所述水溶液含有钠盐；所述钠盐选自下述的一种或其混合：硫代硫酸钠、碳酸氢钠。

在本发明的第二方面，提供了一种制备如式IV所示化合物的方法，所述的方法包括步骤：

(1)将如式II所示的化合物和如式III所示的取代的邻碘苯甲酸类化合物混合，得到如式I所示的化合物；和

(2)将如式I所示的化合物脱去R₂保护基，再催化氢化，得到如式IV所示化合物；

在本发明的第三方面，提供了一种如式III所示的取代的邻碘苯甲酸类化合物的用途，用于制备如式I所示的化合物，或用于制备如式IV所示的化合物。

据此，本发明提供了一种无环境污染且反应条件温和易控的氧化剂来制备此中间体。

具体实施方式

发明人经过反复试验、广泛而深入的研究，意外地发现了一种将如式III所示的取代的邻碘苯甲酸类化合物作为氧化剂制备得到式I化合物的方法。

具体地，是将如式II所示的化合物和如式III所示的取代的邻碘苯甲酸类化合物混合，得到如式I所示的化合物。

本发明提供的式I化合物的制备方法包括以下步骤：

第一步，将含有式II所示化合物的溶液2和含有式III所示化合物的溶液3在0-10℃混合后，在0-30℃搅拌；所述溶液2或溶液3中所含有的溶剂为二氯甲烷；

第二步，加入水溶液后，用二氯甲烷反萃1-3次，合并二氯甲烷层；和