[发明专利]一种阿奇霉素的制备方法及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种阿奇霉素的制备方法，其包括如下步骤：在酸性水溶液中，硼氢化钾的作用下，将如式II所示的红霉素A6，9-亚胺醚进行还原反应，之后进行甲基化反应，再在水与卤代烷烃的混和溶剂中进行水解反应，即制得如式I所示的阿奇霉素；

其中所述的酸性水溶液的pH值为1～6；所述的酸性水溶液使用的酸为无机酸和/或有机酸；所述的硼氢化钾的用量为红霉素A6，9-亚胺醚质量的5％～20％；所述的还原反应的温度为1℃～20℃；所述的还原反应的时间以检测反应完全为止；

所述的甲基化反应的方法为通过甲酸甲醛法进行甲基化反应；所述的甲基化反应的溶剂为卤代烷烃，所述的卤代烷烃为三氯甲烷、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种或多种；所述的甲基化反应中的甲酸与甲醛用量摩尔比为1∶1～1∶3；所述的甲基化反应中的甲酸与加入红霉素A6，9-亚胺醚的用量摩尔比为1∶1～3∶1；所述的甲基化反应的温度为40℃～70℃；所述的甲基化反应的时间以检测反应完全为止；

所述的水解反应的溶剂为卤代烷烃和水的混合物，所述的卤代烷烃为三氯甲烷、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种或多种；所述的水解反应的pH值范围为1～3；所述的水解反应调节使用的酸为硫酸和/或盐酸；所述的水解反应的温度为0℃～30℃；所述的水解反应的时间以检测反应完全为止。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的水解反应之后 还在低级醇和水的混合液中结晶获得阿奇霉素二水合物；所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的低级醇与水的用量体积比比为1∶1～5∶1。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的如式II所示的红霉素A6，9-亚胺醚由下列方法制得：在水和卤代烷烃的混和溶剂中，催化剂以及碱剂作用下，将如式III所示的红霉素A9-肟进行贝克曼重排反应，即可；

所述的贝克曼重排反应的溶剂为水和卤代烷烃的混和溶剂，所述的卤代烷烃为三氯甲烷、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种或多种，所述的卤代烷烃与水的体积比为1∶1～1∶5；所述的催化剂为酰氯；所述的催化剂的用量为红霉素A9-肟摩尔数的0.1～0.5倍；所述的碱剂为碳酸氢钠；所述的碱剂的用量为红霉素A9-肟摩尔数的2～4倍；所述的贝克曼重排反应的温度为0℃～30℃；所述的贝克曼重排反应的时间以检测反应完全为止。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的如式III所示的红霉素A9-肟由下列方法制得：在胺-醋酸体系缓冲液存在下，将如式VI所示的硫氰酸红霉素A进行肟化反应，即可； 

所述的胺-醋酸体系缓冲液中的胺为三乙胺、二乙胺和氨水中的一种或多种；所述的胺与醋酸的摩尔比值为0.1∶1～5∶1；所述的肟化反应的体系的pH值在胺-醋酸体系缓冲液调控下为5～8；所述的肟化反应的肟化试剂为盐酸羟胺和/或硫酸羟胺；所述的肟化反应时在反应体系加入胺中和肟化试剂盐酸羟胺和/或硫酸羟胺；所述的肟化反应的肟化试剂的用量为原料硫氰酸红霉素A用量质量的4～6倍；所述的肟化反应的溶剂为低级醇类，其中低级醇类为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的肟化反应的温度为40℃～70℃；所述的肟化反应的时间以检测反应完全为止。