[发明专利]一种阿奇霉素的制备方法及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及到一种阿奇霉素的制备方法及其中间体的制备方法。

背景技术

阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素，抗菌谱广，对多种微生物(比如嗜 血杆菌、链球菌、支原体、金黄色葡萄球菌、鸟型结核杆菌等)都有抗菌效 果。文献报道的阿奇霉素的制备方法通常是以红霉素A为原料经半合成得 到，主要包括以下步骤：红霉素A与盐酸羟胺反应转化为红霉素A9-肟；红 霉素A9-肟经贝克曼重排转化为红霉素A6，9-亚胺醚；红霉素A6，9-亚胺醚还 原为9-脱氧-9a-氮杂-9a-顺式红霉素A，再进一步经甲基化、水解得到阿奇霉 素。

WO94/26758报道了红霉素A9-肟的制备方法，通过红霉素A在甲醇中 与盐酸羟胺作用生成红霉素A9-肟，该反应收率可以达到95％。但原料红霉 素A不稳定，储存和运输都不方便。WO2007029266以硫氢酸红霉素A为 原料进行合成，但在反应前需先进行游离得到红霉素A，再进行肟化反应， 操作繁琐。CN101077882也以硫氰酸红霉素A为原料，但其使用氨水作为 中和盐酸羟胺的碱，导致收率偏低。

红霉素A9-肟的Beckmann重排反应可在催化剂对甲苯磺酰氯或甲磺酰 氯的作用下进行，得到红霉素A6，9-亚胺醚。WO00/27856报道了红霉素A9- 肟在对甲苯磺酰氯催化下的Beckmann重排，反应在二氯甲烷和水的混合物 中进行，收率92％。该方法通常得到两个异构体，此两个异构体在还原后都 能得到同一产物。但其中一个异构体可以经硼氢化钾还原，而另一个异构体 不能经硼氢化钾还原，因而在下一步还原反应中只能采用加氢还原，导致成 本增加。

红霉素A6，9-亚胺醚还原为二氢高红霉素，即9-脱氧-9a-氮杂-9a-顺式红 霉素A主要有两种方法：通过在甲醇中用硼氢化钠还原；或者用贵金属催化 剂在酸性条件下进行催化氢化。文献(J.Chme.Soc.Perkin Trans.1，1986，1881) 和US4328334报道了在甲醇中用硼氢化钠还原红霉素A6，9-亚胺醚。该方法 硼氢化钠的用量大，通常是红霉素A的摩尔当量的六倍以上，而且收率不超 过70％。

文献Tetrahedron lett.1994，35，3025和WO199426758报道了用铂/碳，铑/ 碳为催化剂在3到10个大气压下以乙酸-水，乙酸-甲醇或者甲醇为溶剂还原 将红霉素A6，9-亚胺醚还原为9-脱氧-9a-氮杂-9a-顺式红霉素A的过程。 WO2007029266A2特别报道了在较低温度较低压力下通过50％的铂/碳为催 化剂4小时反应，将红霉素A6，9-亚胺醚还原为9-脱氧-9a-氮杂-9a-顺式红霉 素A的过程，其收率很高为90％，但其用到贵金属成本很高。

二氢高红霉素(9-脱氧-9a-氮杂-9a-顺式红霉素A)还原甲基化得到阿奇 霉素。这个过程在US4517359和J.Chem.Res.1998，32中都有报道。这些报道 包括用甲醛和乙酸，甲醛和甲酸在四氯化碳或氯仿中进行最基本的 Escheweiler-Clarke反应。

上述方法存在收率不高、还原要用贵金属做催化剂，或者还原剂硼氢化 钠用量太多导致成本过高，从而使阿奇霉素价格昂贵，普通患者难以承受。 因此，亟待开发一种还原反应使用常规催化剂、产率较高的阿奇霉素的制备 方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有技术制备阿奇霉素存在收率不高、还 原要用贵金属做催化剂，或者还原剂硼氢化钠用量太多导致成本过高，从而 使阿奇霉素价格昂贵的缺陷，提供了一种阿奇霉素的制备方法及其中间体的 制备方法。该方法的还原剂用量适中且收率高，显著降低制备阿奇霉素的成 本。

本发明的阿奇霉素的制备方法，其包括如下步骤：在酸性水溶液中，硼 氢化钾的作用下，将如式II所示的红霉素A6，9-亚胺醚进行还原反应，之后 进行甲基化反应，再在水与卤代烷烃的混和溶剂中进行水解反应，即制得如 式I所示的阿奇霉素。