[发明专利]一种D-缬氨酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体的制备，具体涉及手性氨基酸D-缬氨酸的合成方法。

背景技术

D-缬氨酸，又名D-2-氨基-3-甲基丁酸，是一种重要的手性化合物，作为化工中间体被广泛用于药物和农业杀虫剂的合成，如抗癌药物二芳基硼酸，新型杀虫剂拟除虫菊酯的合成等。由于D-缬氨酸中的二碘邻苯二酰具有抗菌活性，因此，它的青霉胺衍生物是一种有效的爱滋病治疗药物。

此外，D-缬氨酸又是一种重要的有机手性源，主要应用于手性药物、手性添加剂和手性助剂等领域。目前主要用于生产新型广谱抗生素、D-缬氨醇及多肽合成，在某些手性化合物的不对称合成过程中具有不可替代的重要作用，。

通常，D-缬氨酸的制备有微生物不对称转化法和化学拆分法。

如CN200810054825采用构建基因工程菌制备D-缬氨酸的方法。CN03132137采用化学拆分的方法制备D-缬氨酸：用D-DBTA拆分混旋的DL-缬氨酸，经沉淀、游离等步骤得到D-缬氨酸。但该方法用酸水作溶剂，对拆分体系的酸度较难控制，导致拆分收率和产品质量不稳定，生产上受到一定限制。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计纯度高、收率高、质量稳定的D-缬氨酸的合成方法。

本发明提供一种D-缬氨酸的合成方法。

本发明方法以异丁醛、氰化钠为起始原料，在氨水中经斯特雷克反应得到2-氨基-3-甲基丁腈；2-氨基-3-甲基丁腈经水解酰胺化，制得混旋的游离碱(±)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；再经化学拆分方法得到D-2-氨基-3-甲基丁酰胺；进一步水解得到D-缬氨酸。

本发明方法包括如下步骤：

(1)氰化：异丁醛、氰化钠和氯化铵在氨水中，于35～40℃反应3～8小时，经萃取脱溶得到2-氨基-3-甲基丁腈；

(2)酰胺化：将2-氨基-3-甲基丁腈在醇与水的混合溶剂中，经无机碱和酮催化剂催化水解，得到混旋的游离碱(±)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；

(3)拆分：混旋的游离碱(±)-2-氨基-3-甲基丁酰胺用拆分剂L-DBTA在丙酮和水的混合溶剂中进行拆分，得到光学活性的D-2-氨基-3-甲基丁酰胺；

(4)水解：将D-2-氨基-3-甲基丁酰胺盐酸回流水解，再经过阳离子交换柱、洗脱、脱色，浓缩，过滤，干燥等后处理得到D-缬氨酸。

通常，现有技术中氰基水解为酰胺的方法是采用在浓硫酸中，加热的条件下制备。但是该方法浓硫酸用量大、具有强腐蚀性，操作上有危险性，后处理繁琐，废水量大，不利于生产。

本发明对于氰基水解为酰胺的方法作了改进，将2-氨基-3-甲基丁腈在醇和水的混合溶剂中，在无机碱和酮类合用的催化剂催化下，得到2-氨基-3-甲基丁酰胺。

本发明所述步骤(2)2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的溶剂为低级醇，如无水甲醇、无水乙醇、无水丙醇、无水异丙醇、无水正丁醇或无水叔丁醇与水的混合物，醇与水的混合体积百分比为50％～99％，首选为75％～90％；。

2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的溶剂的用量与底物的重量比为0.5～50∶1，首选为1.0～10∶1。

2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的无机碱催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡。无机碱催化剂的用量与2-氨基-3-甲基丁腈的重量比为0.01～1.0∶1，首选为0.05～0.5∶1。

2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的酮催化剂为丙酮或2-丁酮。酮催化剂的用量与2-氨基-3-甲基丁腈的重量比为0.1～5.0∶1，首选为0.5～2.0∶1。

2-氨基-3-甲基丁腈酰胺化的反应温度为-50～50℃，首选为-10～10℃。反应时间为0.5～24小时，首选为5～10小时。

本发明所述步骤(3)混旋的游离碱(±)-2-氨基-3-甲基丁酰胺拆分所用的拆分剂为L-DBTA(L-二苯甲酰酒石酸)。

拆分用的溶剂为丙酮与水的混合物，丙酮与水体积百分比为50％～99％∶50％～1％，首选为80％～95％∶20％～5％。拆分的溶剂用量与2-氨基-3-甲基丁酰胺的重量比为1～20∶1，首选为5～10∶1。拆分的温度为室温至所使用溶剂的沸点，优选为25～40℃。

本发明所述步骤(4)将D-2-氨基-3-甲基丁酰胺在盐酸中回流水解，反应液经732型阳离子交换柱，用5～25％浓度的氨水洗脱，洗脱液加入活性炭在60～70℃脱色，减压浓缩蒸除部分溶剂水后，冷却至-10～10℃，过滤，80～90℃真空干燥，得到D-2-氨基-3-甲基丁酸，即D-缬氨酸。