[发明专利]一种新型氟他胺片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟他胺片剂及其制备方法，具体说，是涉及一种氟他胺在体内的释放模式既有速释又有缓释、速释和缓释并存的新型单层片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。 

背景技术

氟他胺，本品为淡黄色针状结晶或结晶性粉末；无臭、味苦，在甲醇、乙醇或丙醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中几乎不溶；分子式为：C₁₁H₁₁F₃N₂O₃，化学名称为：2-二甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。氟他胺系口服有效的非甾体抗雄激素药，与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体，用于治疗前列腺增生和晚期前列腺癌。现有的氟他胺口服制剂为普通单层片剂，需每日服用三次，每次250mg。由于氟他胺为脂溶性物质，是在肠内吸收的水不溶性药物，因此现有的氟他胺片剂在胃中无法吸收，需转运至肠内才能解析游离为单一分子，被肠壁吸收，故而存在吸收滞后等问题，药代动力学研究发现，氟他胺单次口服1小时后，血药浓度达到峰值。需要特别指出的是，由于普通氟他胺片在胃中不吸收，片剂在胃中崩解后进入肠道，可能会产生突发性大量吸收，造成血药浓度大幅波动，极易发生不良反应。虽然《化学医药工业信息》1993年第8期公开了一种氟他胺缓释片剂，具有诸如：延长了该药在血中的滞留时间、能维持较为均匀的血药浓度、减少了服用普通片后血药浓度迅速升高引起的突发性不良反应、提高了药物的生物利用度、改善了疗效等优点，但缓释片剂相比普通片剂同时存在起效缓慢、具有“时滞”现象，不能在一个比较短的时间内达到一个比较高的血药浓度，使血药浓度迅速达到治疗窗等缺憾。 

现有技术克服上述缺憾的方法之一是：采用制备由速释层和缓释层组成的双层片剂技术，该技术可实现既速效又长效的目的。双层片剂的释药机理是先由速释层速释药物，再由缓释层进行药物缓释，实质上就是速释片和缓释片的机械叠加，制备时必须首先分别制备速释层和缓释层颗粒，然后采用特殊的设备“双层压片机”进行压片，存在生产工序多、操控困难、容易裂片、粘冲、产品质量不易控制以及制造成本昂贵等问题。 

此外，药物的吸收是以药物的溶出为前提的，而目前市售的普通氟他胺片，若用水为介质进行溶出实验时，发现基本没有溶出；若按2005年版药典规定，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶剂进行检测，市售好一点的片子一般也只能达到60～70％左右，只比不低于标示量的55％的药典标准高出些许，究其原因是因为氟他胺本身在水中不溶，而普通片剂未能很好解决氟他胺在水中的溶出问题。事实上，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶剂进行氟他胺片的溶出度检测，也仅能表示氟他胺片在0.5％十二烷基硫酸钠溶液环境中的溶出情况，不能真实体现药物口服后在肠胃环境中的溶出情况，而目前市售普通氟他胺片剂在胃液和肠液中的溶出，经检测均不理想。 

因此，若能研发一种可实现既速效又长效的新型氟他胺单层片剂及其制备方法，在解决氟他胺片剂释放问题的同时解决氟他胺在胃液和肠液中的分散溶出问题，克服现有氟他胺片剂的不足和上述现有技术的缺陷，提高氟他胺片剂的疗效和用药安全，不失为一种突破。但目前尚未见此类片剂及其相关制备技术的有关报道。 

发明内容

本发明的目的是提供一种氟他胺在体内的释放模式既有速释又有缓释、速释和缓释并存，同时较好地解决氟他胺在胃液和肠液中分散溶出问题的新型单层片剂及其制备方法，以克服现有技术所存在的缺陷，填补现有技术的空白。 

具体的说，本发明要解决的技术问题首先是解决氟他胺在胃中无法吸收，需转运至肠内才能被肠壁吸收，故而存在吸收滞后、造成血药浓度大幅波动，易发生不良反应的问题。解决这一问题的技术方案是采用固体分散技术，用聚乙二醇-6000将脂溶性的氟他胺在乙醇中分散开来，通过沸腾制粒将溶剂乙醇迅速除去，让聚乙二醇-6000将氟他胺以单一分子形式包裹起来，形成固体溶液。当药物进入胃内后，聚乙二醇-6000吸收胃液后溶涨，裹挟着分子态的氟他胺进入胃液，分散溶出，在胃内及肠壁上端产生吸收，在较短时间内达到治 疗窗的血药浓度。 

本发明要解决的第二个技术问题是解决氟他胺在肠壁吸收过程中的持续稳定释放问题，在二次服药期间保持稳定的血药浓度。解决这一问题的技术方案是：采用旋转法将肠溶性高分子材料-聚丙烯酸树脂II及III号与氟他胺制成肠溶型缓释骨架颗粒，达到氟他胺的持续稳定释放。