[发明专利]一类莽草酸类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型莽草酸类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

莽草酸(shikimic acid)：化学名为[3R-(3α，4α，β)]-3，4，5-三羟基-1-环己烯 -1-羧酸，为中草药木兰科八角属多种植物果实中含有的药效成分。近年来， 因其抗菌抗肿瘤作用，对心血管系统的作用而受到广泛关注(邱米等，莽草 酸的研究综述，广西林业科学，2009，38，(1)，45-47)。

莽草酸具有碳环糖(carbasugars)的核心结构——多官能团的环己烯结 构。目前已知多种天然产物含有该核心结构，如cyathiformines A-D和 Pericosines A-E等系列化合物。具有这种特征结构的化合物往往具有多种生 物活性，如Pericosine A具有明显的抑制表皮生长因子受体(EGFR)、人拓 朴异构酶II的作用，而且体内活性测试表明Pericosine A具有一定的抗肿瘤 作用(Yamada，T.等；Numata，A.Org.Biomol.Chem.2007，5，3979-3986)。

莽草酸途径(Shikimate Pathway)是存在于藻类、细菌、真菌和高等植 物中的一条重要代谢途径(Paul M.Dewick Medicinal Natural Products：A Biosynthetic Approach，3rd Edition.pp137-186)，在该途径中莽草酸在酶的作用 下可以转化为对氨基苯甲酸、没食子酸等，它还是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨 酸等3种必需芳香氨基酸的共同前体。而哺乳类动物不具有莽草酸途径，自 身不能合成芳香族氨基酸，必须通过食物摄取。该特性使得莽草酸途径有可 能成为抗菌药物的靶点，尤其是抗结核药物的靶点(Senta M Kapnick & Ying Zhang，Expert Opin.Drug Discov，(2008)，3(5)，565-577)。目前针对该途径的 抑制剂只有(6S)-6-氟莽草酸等少数几种，而且也没有上市药物。因此设计新 型的、具有独特生物活性的莽草酸衍生物具有重要的意义，可以为新型的抗 肿瘤药物、抗菌(抗结核)药物奠定基础。

莽草酸本身存在极性大，口服不易吸收，无法通过血脑屏障等缺点，限 制了其作为药物的应用。人们常将其改造为三乙酰莽草酸(种兆忠等，三乙 酰莽草酸对局灶性脑缺血后脑组织损伤和血液流变学的作用，中国药学， 2000，35，(8)，520-523)、异亚丙基莽草酸(王宏涛等，异亚丙基莽草酸抗 血栓作用的实验研究，药学学报，2002，37(4)，245-248)。本申请保留了 三乙酰莽草酸的母体结构，并在羧酸位引入芳香结构的活性基团，形成一类 新型的，具有独特生理活性的莽草酸类化合物。

发明内容

本发明的一个目的是公开一类莽草酸类化合物。

本发明的另一目的是提供一种上述莽草酸类化合物的制备方法。

本发明的再一目的是提供上述莽草酸类化合物的用途。

根据本发明的第一个目的，本发明提供了一类具有如下结构通式的莽草 酸类化合物：

其中，

R为H或乙酰基；优选地，同时为H或同时为乙酰基；更优选地，同时 为乙酰基。

Ar为未取代的或由1-3个取代基所取代的苯基、萘基或含有1-3个选自 N、O和S中的杂原子的5元杂环基，该5元杂环基非必需地被苯环并合； 优选地，为未取代的或由1-3个取代基所取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并 噻吩基或苯并呋喃基；

所述取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、苯基、 苄氧基、亚甲二氧基和C1-C4酰基中；优选地，为各自独立地选自C1-C3烷 基、C1-C3烷氧基、硝基、苯基、苄氧基、亚甲二氧基和C1-C2酰基中。

根据本发明的第二个目的，本发明提供了一种上述莽草酸类化合物的制 备方法。

本发明的莽草酸类化合物通过如下步骤制备：

其中，R和Ar的定义同上。当R＝乙酰基时，为化合物c。当R＝H时， 为化合物d。

反应条件：(1)回流，1-3h；(2)钯催化剂，磷酸钾，甲苯，60℃-120℃，6-10h。