[发明专利]一种取代苯酚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机合成中间体的制备方法，具体的涉及一种取代苯酚的制备方法。 

背景技术

卤代苯酚化合物作为一类重要的有机合成中间体，是很多药物的关键中间体，例如化合物A在专利US2006025462中被用于制备一种治疗由免疫缺陷病毒引起的疾病的药物，专利2007078128描述了将其用于制备一种非核苷类逆转录酶抑制剂，专利WO2007145569描述了将其用于制备治疗阿尔茨海默病轻度认知功能障碍疾病的一种药物。 

化合物B在专利WO03101956中被用于制备抗心律失常药物，专利US2004198736描述了将其用于制备抗艾滋病药物，专利US2003199511描述了将其用于制备蛋白激酶抑制剂。WO2008008059描述了将其用于制备抗癌药。 

化合物C在专利WO2004084898中被用于制备抗过敏或平喘药物，专利WO2004043904描述了将其用于制备抗抑郁症药物，专利US2003139390描述了将其用于制备抗糖尿病药物。US2002107272描述了将其用于制备抗艾滋病药物。 

另外化合物D用于制备降脂药SMP-797，心血管保护剂ARD-353，化合物E应用于制备中枢神经系统药物CERM-3726。制备抗肿瘤药物SB-743921。 

这类取代苯酚化合物市场需求潜力非常大，但其合成方法均存在一定的局限性。传统合成方法需要多步反应来制备。给工业化带来一定的困难。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的取代苯酚合成路线中成本较高、副反应较多、操作复杂、耗能较高、原料不易得及收率较低的缺陷，提供了一种与现有的方法完全不同的取代苯酚的制备方法，本发明的制备方法成本较低、原料易得、操作方便、产物易纯化和易放大生产，还可以达到比较高的产率。 

本发明涉及一种如式1所示的取代苯酚的制备方法，其包含下列步骤：强酸溶液中，将化合物3和水进行羟基取代硝基的反应、以及和还原剂进行重氮盐的还原反应，即可制得化合物1； 

其中，X^-为Cl^-、Br^-、HSO₄^-或NO₃^-，X₁和X₂独立的为H、Br、Cl、F、I或C₁～C₅烷基。所述的C₁～C₅烷基优选C₁～C₃烷基，更佳的为甲基。 

本发明中，所述的羟基取代硝基的反应以及重氮盐的还原反应可分步进行，也可同时进行。当分步进行时，先进行羟基取代硝基的反应，再进行重氮盐的还原反应。 

本发明中，所述的强酸溶液中的强酸较佳的为盐酸、氢溴酸、硝酸和硫酸中的一种或多种，强酸的用量较佳的为化合物3的摩尔量的3～50倍，更 佳的为3～20倍。所述的强酸溶液较佳的为强酸水溶液或强酸水溶液与有机惰性溶剂的混合溶液，其中，所述的强酸水溶液的质量分数较佳的为10％～98％；所述的有机惰性溶剂较佳的选自C₁-C₇的醇和/或C₄-C₇的醚；当强酸溶液为强酸水溶液与有机惰性溶剂的混合溶液时，所述的有机惰性溶剂与化合物3的体积质量比较佳的为3～25ml/g。 

本发明中，所述的还原剂可为本领域进行重氮盐还原反应的常用的还原剂，本发明特别优选C₁-C₇的醇、C₄-C₇的醚、次磷酸水溶液、以及甲醛的碱水溶液中的一种或多种；所述的还原剂的用量较佳的为化合物3的摩尔量的5～100倍。 

其中，所述的C₁-C₇的醇优选乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，当还原剂为C₁-C₇的醇时，C₁-C₇的醇的用量较佳的为化合物3摩尔量的10～100倍。 

所述C₄-C₇的醚优选四氢呋喃和/或1，4-二氧六环，当还原剂为C₄-C₇的醚时，所述的醚的用量较佳的为化合物3摩尔量的10～100倍。