[发明专利]一种β-内酰胺类双抗生素化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是由两个具有相同结构的β-内酰胺类抗生素化合物或其衍生物的母核与一个二元羧酸通过两个酰胺键连接而成的双抗生素化合物及其制备方法和用途。

背景技术

抗生素是临床使用的一大类抗菌药物，包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类及三环β-内酰胺类等。其中，青霉素和头孢菌素统称为β-内酰胺类抗生素，它们的化合物分子中都含有β-内酰胺结构，青霉素化合物分子中的母核结构为6-氨基青霉烷酸(6-APA)或其衍生物，见结构通式I，头孢菌素化合物的母核结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)或其衍生物，见结构通式II：

其中：

R₁选自氧负离子、羟基、氧钠、氧钾、丙酰氧基甲氧基、1-乙酰氧基乙氧基、叔丁氧基甲酰氧基甲氧基；

R₂选自1-6个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烷基、氢原子、卤素、甲氧基、甲氧甲基、乙酰氧基甲基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、呋喃甲酰硫基甲基、氨基甲酰氧基甲基、芳基、杂芳基；或选自如下杂环基的硫甲基或甲基取代基：[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基、(1-氮鎓吡啶-1-基)甲基、(1-氮鎓-5，6，7，8-四氢喹啉-1-基)甲基、(1-氮鎓-N-甲基四氢吡咯-1-基)甲基、[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫]甲基、[(4-甲基-5-羧甲基-噻唑-2-基)硫]甲基、(5-甲基-1(3)H-四氮唑-3-基)甲基、[(1H-1，2，3-三唑-4-基)硫]甲基、[(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫]甲基、(4-氨基甲酰基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基、顺-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基、[(1-磺酸甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基、[(1-羧基甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基、[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑啉基]甲基、{[1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-四唑-5-基]硫}甲基、[4-(2-磺酸基乙基)氮鎓吡啶-1-基]甲基等。

近年来各种感染性疾病特别是恶性感染性疾病的发展受到高度重视，药物化学家对各种青霉素和头孢菌素母核结构进行了大量的结构改造工作，结构改造基本上都是在青霉素或其衍生物母核6-APA的3位羧基形成各种酯和6位游离氨基上引入各种酰胺侧链，在头孢菌素C母核的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)或其衍生物的7-氨基上引入各种酰胺侧链，就得到许许多多的抗生素。这些结构类似的抗生素在临床上的广泛应用产生了一个细菌耐药性问题，而且存在交叉耐药性。解决抗生素的细菌耐药性问题是当务之急，尤其是像青霉素和头孢菌素这类在临床上应用较多且原本抗菌效果很好的抗生素。

发明内容：

本发明提供一种β-内酰胺类双抗生素化合物及其制备方法和用途。

本发明化合物是由两个具有相同结构的β-内酰胺类抗生素化合物或其衍生物的母核结构与一个二元羧酸通过两个酰胺键连接而成的，其化学结构通式如III所示：

式中：

R₃选自通式I所示的青霉素化合物或其衍生物分子中的母核结构或通式II所示的头孢菌素化合物或其衍生物分子中的母核结构；

R选自：

R₄、或者

其中：

R₄选自：

1)1-20个碳原子的饱和直链烷基；

2)1-12个碳原子并含1-6个双键或三键的不饱和烷基，可以是顺式，也可以是反式；

3)脂环基，选自1，3-环己二烯、环己烯、环己烷、环戊烷、哌嗪环，两酰胺基分别位于脂环的1，4位或1，3位，优选1，4位；

4)芳基，选自苯基和萘基，两酰胺基分别位于芳基中苯基的1，4-位或1，3-位，萘基的1，4-位、1，5-位、2，6-位或3，6-位，优选苯基的1，4-位，萘基的1，4-位或2，6-位；

5)杂芳基，选自吡啶基、萘啶基、呋喃基或噻吩基，两酰胺基分别位于杂芳基中吡啶基的2，6-位或2，5-位，萘啶基的2，4-位、2，6-位或2，7-位，呋喃基或噻吩基的2，5-位或3，4-位，优选吡啶基的2，6-位，萘啶基的2，4-位或2，6-位，呋喃基或噻吩基的2，5-位；

R₅选自1-20个碳原子的饱和直链烷基；其第1-20个碳原子上的任一亚甲基可为氧代或有甲氧基亚胺基、乙氧基亚胺基、异丙氧基亚胺基、叔丁氧基亚胺基取代；