[发明专利]一种伊潘立酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种伊潘立酮的合成方法，属于化工医学合成技术领域。

背景技术

伊潘立酮的英文名称为ILOPERIDONE，它的化学名称为 1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1，2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl ]ethanone，该药由Titan公司转让给诺华公司，伊潘立酮是混合型多巴胺D2/5- 羟色胺5HT2A受体阻断剂，属非典型精神抑制药用于治疗精神分裂症。与目前使 用的抗精神病药物比较，短期、长期的安全试验结果显示伊潘立酮的副作用要少 些，患者体重增加幅度较低，伊潘立酮不会诱导患者发生糖尿病，患者锥体外系 症状也较少(无静坐不能、无高催乳素血症、嗜睡发生率下降、认知能力下降较 少.文献(J.Med.Chem.1995，38，1119-1131)报道了其合成方法，化合物(7)与 化合物(4)发生N-烃化缩合反应，其合成方法如下：

其中欧洲专利EP-196132中公开了化合物(7)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异唑 盐酸盐的合成方法，此方法中化合物(7)是由化合物(2)的盐酸盐2，4-二氟苯基 -4-哌啶基甲酮肟盐酸盐在氢氧化钾水溶液中经过高温反应制得。

在反应过程中，临位的氟原子与肟羟基发生关环反应得到化合物(7)，但是，对位 上的氟原子也参与了反应，生成二聚物(8)，该二聚物的水溶性低且不能通过再结 晶除去，因此，由于该二聚物的存在，直接导致了在合成伊潘立酮的同时，最终产 物中将还有杂质化合物(9)。

发明内容

本发明的目的是针对上述的不足，提供一种方法简单易行，收率高的伊潘立 酮新的合成方法。

为达上述目的，本发明以2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐(2)与 1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基)苯乙酮(4)为原料，使发生N-烃化缩合反应，再经关环， 得到伊潘立酮。利用化合物(2)和化合物(4)可避免杂质化合物(9)的产生。

本发明的一种合成伊潘立酮的方法包括：

其特点是：

A，将化合物(2)与化合物(4)，在碱性条件下进行N-烃化缩合反应，得化合 物(5)

先量取化合物(2)∶碱∶添加剂的用量摩尔比为1∶(1～5)∶(0.05～0.2)，然后， 将化合物(2)与溶剂质量的质量比为1∶(1～50)的比例混匀后加入碱和添加剂，在 20℃至200℃下反应10-24h；化合物(2)与化合物(4)的摩尔比为1∶(1～2)；

所述溶剂为偶极质子溶剂，选自N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、硝基苯、 二甲亚砜中的一种或它们的按任何比例的混合溶剂；

所述的添加剂为碘化钠或碘化钾；

B，碱性条件下，化合物(5)在溶剂中加热条件下关环反应得到伊潘立酮(6)

先按化合物(5)∶碱＝1∶(1～50)摩尔比量取，再量取化合物(5)与溶剂的质 量比为1∶(1～50)，然后将上述原料混合并在20℃至200℃下反应3-10小时得伊潘 立酮(6)；

所用溶剂为对本反应呈惰性的溶剂，选自水、低级醇如甲醇、乙醇、酮类如 丙酮、醚类为1，4-二氧六环、四氢呋喃、偶极质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二 甲亚砜中的一种；

A、B步所用的碱为金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，烷氧化物，氢化 物，氨化物，选自碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾，胺基钠中 的一种。

A步骤中化合物(2)的制备根据中国专利(CN 101245065)方法制备，具体方法 为以市售的原料2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐(1)，在三乙胺作碱无水乙醇作 溶剂条件下与盐酸羟胺反应制得。

A步骤中化合物(4)根据文献(J.Med.Chem.32；1989；105-118)制备，具 体方法为以市售原料3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(3)在无水碳酸钾作碱，丙酮作溶剂， 与1-溴-3-氯丙烷反应制得。

A步骤中化合物(2)为2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐。

发明的优点是：

1，本发明操作简单，无需特殊设备，反应条件温和。