[发明专利]制备4-(3-(4-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-苯胺的方法

权利要求书

1.一种制备4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺的方法，其特征在于，对二苯基取代的噁二唑作为骨架碳，改变其在苯环上的取代基，在其中一个苯环的4位上引入羟基，合成目标分子4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺。

2.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺为正电子药物Aβ斑块显像剂标记前体。

3.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的方法按式(I)的反应式，以苯甲腈和盐酸羟胺为原料，经缩合得到对甲氧基苄胺肟，将其与对硝基苯甲酰氯环化得到3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1，2，4，-噁二唑，再将其还原、脱掉羟甲氧基得到目标化合物标记前体4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺；将还原产物胺甲基化后再脱掉羟甲氧基得到对照品4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-甲基苯胺，

4.按权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的标记前体4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺及其对照品4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-甲基苯胺通过如下步骤制备：

(1)、合成对甲氧基苄胺肟

在装有回流冷凝管的单颈烧瓶中，加入苯甲腈，无水K₂CO₃，盐酸羟胺以及95％乙醇和水的混合溶剂，回流反应12h，用薄层色谱检测反应完全，停止反应，冷却，减压蒸除部分乙醇，冷却析出固体，过滤，烘干得自色固体1；

(2)、合成3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1，2，4，-噁二唑

冰浴下，将对硝基苯甲酰氯和干燥甲苯混合物滴加到化合物1的甲苯溶液中，25min滴完。滴毕，升温回流反应10h，用薄层色谱检测反应完全，停止反应，冷却析出固体，过滤，烘干得淡黄色固体2；

(3)、合成4-(3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺

化合物2和氯化亚锡二水合物溶于乙醇，搅拌回流反应4小时，冷却至室温，1MNaOH加入直至呈碱性，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得化合物3；

(4)、合成4-(3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-甲基苯胺

将甲醇钠和干燥甲醇混合物滴加到化合物3和多聚甲醛的甲醇溶液中，混合物回流反应30min，然后加入硼氢化钠回流1.5小时，冷却，加入1M的氢氧化钠溶液，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，残余物柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯＝4∶1，得化合物4；

(5)、合成4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-甲基苯胺

冰浴下，将1M二氯甲烷溶液滴加到化合物4的干燥二氯甲烷中，滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌48h，冰浴下，滴加水终止反应，氯仿萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，固体经柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，得化合物5；

(6)、合成4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺

冰浴下，将1M二氯甲烷溶液滴加到化合物3的干燥二氯甲烷中，滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌48h，冰浴下，滴加水终止反应，氯仿萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，固体经柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，得化合物6。