[发明专利]制备4-(3-(4-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-苯胺的方法

说明书

技术领域

本发明属化学合成领域，涉及PET显像剂制备技术，具体涉及一种正电子药物β淀粉样蛋白(βamyloid protein，β-AP)斑块显像剂二苯基取代的噁二唑(DPOD)衍生物的制备方法，即4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺的合成方法。

背景技术

正电子发射计算机断层显像(PET)可用于进行脑显像，灵敏度高，分辨率好。老年性痴呆(Alzheimer disease，AD)好发于中老年，是一种以原发性智能障碍为主要表现的脑部疾病，病理上以皮质细胞变性、出现老年斑和神经纤维缠结为特点。AD病因尚不明确，临床治疗困难。目前，AD的病理诊断的金标准是脑内神经细胞变性以外，出现以β淀粉样蛋白(βamyloid protein，β-AP)为主的老年斑和含有高度磷酸化的微管相关蛋白(tau)构成的神经纤维缠结(Hardy J，et al.The amyloid hypothesisof Alzheimer’s disease：progress and problems on the road to therapeutics.Science，2002，297：353-356；Meyer-Luehmann M，et al.Extracellular amyloid formation and associatedpathology in neural grafts.Nature neuroscience 2003，6，370-377.)。Hardy等的研究已经证实β-AP的沉积是AD发生发展的基础。研究显示，β-AP在异常神经轴突的周围以淀粉样纤维出现，是一种嗜刚果红的淀粉样肽，其源于跨膜细胞表面受体的淀粉样蛋白前体(Amyloid protein precursor，APP)。β-AP首先形成原纤维，进一步聚集形成淀粉样纤维。胞外可溶性β-AP具有神经营养作用，但β-AP形成淀粉样结构的纤维后则具神经细胞毒性，其中的确切毒性机制目前尚不明了。应用PET功能显像证实早期AD病人中脑内β-AP的沉积显得非常迫切和必要。目前，国内外对β-AP的PET脑显像剂的研究已成为热门关注点，目前，研究较成功并具有代表性的β-AP的PET脑显像剂主要有[¹¹C]6-OH-BTA-1(Mathis，et al Synthesis and evaluation of ¹¹C-labeled6-substituted 2-arylbenzothiazoles as amyloid imaging agents.Journal of medicinalchemistry.2003，46，2740-2754)和[¹¹C]SB-13(Masahiro Ono et al，¹¹C-labeled stilbenederivatives as Aβ-aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer’s disease.Nuclearmedicine and biology，2003，30，565-571)。另有研究公开了二苯基取代的噁二唑(DPOD)衍生物其结构，并发现其与β-AP有很高的亲和性(Masahiro Ono et al，Development ofnovel β-amyloid probes based on 3，5-diphenyl-1，2，4-oxadiazole.Bioorganic &Medicinal Chemistry，2008，16，6867-6872)，但未见有关合成方法的报道。

发明内容

本发明的目的针对目前临床实际需要，解决PET显像剂的制备技术，提供一种正电子药物β-AP斑块显像剂DPOD的衍生物的制备方法，具体涉及4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺的制备方法，该化合物是4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-[¹¹C]甲基苯胺([¹¹C]-DPOD)标记前体。

本发明能为进一步制备脑内β淀粉样蛋白斑块的PET分子影像药物提供基础。