[发明专利]一种制备1-[2-氨基-1-(对甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及化合物1-[2-氨基-1-(对甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐的制备方法。

背景技术

1-[2-氨基-1-(对甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐是重要的医药中间体，尤其是制备抗抑郁药-文拉法辛(venlafaxine)的重要原料，其结构式如式I所示：

美国专利US4535186报导了α-(1-羟基环己基)-对甲氧基苯乙腈在催化剂铑-三氧化铝作用下，经催化氢化而得到目标产物，但其用到了昂贵的铑-三氧化铝催化剂，且铑的回收也比较困难；中国专利CN1225356报导了用硼氢化钠和三氟化硼乙醚来进行还原，收率为81％，这其中不仅用到乙醚，而且其中还用到了四氢呋喃，首先是溶剂的种类较多，其次用到的溶剂较贵，且四氢呋喃回收也比较困难；中国专利CN1640867报导了用红铝进行还原，但红铝用量较大，并也用到了四氢呋喃和乙醚；中国专利CN1847219报导了用四氢铝锂或铝氢还原，其中用到较贵的四氢锂铝，且用量较大，并用到了四氢呋喃；欧洲专利WO2006067808报导了Raney Ni加氢还原，先在10～15℃下于2kg/cm²下反应1h，然后再升温到35℃下于7kg/cm²下反应6～8h，得到还原产物收率在85％，但其的反应时间较长；美国专利US2004181093报导了Raney Ni加氢还原，于60psi下于10-20℃下反应20-30h，得到还原产物在收率为75％，虽然其的反应温度和压力都较小，但反应时间较长，收率也较低；美国专利US03080560报导了Raney Ni加氢还原，在120Psi下于27℃下反应10h，其的还原产物收率在89％，并有11％的杂质，反应时间较长，且有杂质产生。欧洲专利WO2007049302报导了钯炭加氢还原，是于压力3.5～4kg/cm²控温于10～15℃下反应4.15h，其还原产物再经成盐酸盐，其收率56％，虽然反应温度及压力都较低，但收率较低，而且使用了价格昂贵的钯炭。

发明内容

本发明提供了一种操作简便、成本低、收率高、反应条件易于实现，便于工业化生产的方法制备1-[2-氨基-1-(对甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐。

本发明包括以下步骤：

(A)还原：在溶剂中、在雷尼镍存在下、在一定温度和压力条件下，将如式II的化合物α-(1-羟基环己基)-对甲氧基苯乙腈发生氢化还原反应，得到如式III的还原产物1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇粗品。

(B)精制成盐：在有机溶剂中、在一定温度条件下，用盐酸醇溶液对如式III的还原产物进行酸化成盐，得到如式I的目标产物。

其中，步骤(A)所述的溶剂为醇氨混合物。其中醇为甲醇、乙醇、异丙醇等，氨可以是氨气、氨水、液氨等；其中氨的浓度为5～30％(wt.)，优选为10～25％；其中溶剂用量为式II的化合物质量的10～20倍。所述的雷尼镍用量为II的化合物质量的0.08～0.3倍。所述的压力为0.1～2MPa，优选为0.7～0.9MPa。所述的反应温度为20～70℃，优选为30～50℃。进行还原反应的时间为1～4h，优选为2～3h。

其中，步骤(B)所述的有机溶剂为卤代烷烃、芳烃及取代芳烃、羧酸酯类。其中卤代烷烃为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳等，芳烃及取代芳烃为苯、甲苯、乙苯、二甲苯、二乙苯等，羧酸酯类为甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等。所述的盐酸醇溶液中醇为甲醇、乙醇、异丙醇等，其中盐酸含量为10％～50％(wt.)，优选为25～35％；加入盐酸醇溶液使反应体系pH值为1～5，优选为2～3。所述的反应温度为-20～50℃，优选为-10～10℃。反应时间为0.5～4h，优选为为1～2h。

本发明避免了用价格昂贵的铑催化剂，缩短了反应时间，同时得到的产品纯度较高，不需要进行重结晶就能达到99％以上，且反应的收率较高，两步反应的收率在85％左右，适用于工业化生产。

具体实施方式

实施例1

1、1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的制备

在1L的高压反应釜中加入化合物α-(1-羟基环己基)-对甲氧基苯乙腈24.5g(0.1mol)，15％的甲醇氨溶液(400ml)，雷尼镍(6.2g)，密封反应釜，氮气置换，通氢气，至压力为0.9MPa，加热至35℃，通氢气3h，然后保温反应2h。冷却，氮气置换，反应物过滤除去催化剂，浓缩，得到25g油状物。