[发明专利]一种喜树碱类药物注射溶液及其注射剂和制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一种喜树碱类药物注射溶液及其注射剂和制备方法。 

背景技术

喜树碱类药物(camptothecins)是从我国特有的珙桐科植物喜树的树干、树皮和果实中提取分离的一种具有抗肿瘤作用的吲哚类生物碱，是拓扑异构酶I的抑制剂。目前临床主要用于膀胱癌、直肠癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、白血病等恶性肿瘤的治疗。喜树碱类药物化学结构中E环上的α-羟基内酯环具有开环和闭环两种形式，均是喜树碱类药物的活性形式，但两者的活性差别较大。Slichemeyer等(J.Natl.Cancer.Inst.(1993)85，271-291.)报道，内酯环形式的喜树碱类药物对拓扑异构酶I的抑制作用要远远大于其羧酸盐开环形式。周建军等在对“羟基喜树碱内酯环形式与其抗癌活性的关系”(中国药理学报2001，22(9)：827-830)的研究中报道，在体内试验中，闭环的喜树碱类药物对肿瘤的抑制率明显高于开环形式的喜树碱类药物，是开环形式喜树碱的抑瘤率的2～3倍。Han.R.等(Stem Cells.(1994)12，53-63.)报道，在对动物试验与临床试验中发现，闭环形式的喜树碱具有更小的毒性。可见，与开环形式的喜树碱类药物相比，闭环形式的喜树碱类药物疗效高，毒性低。但是由于闭环形式的喜树碱类药物往往水溶性较差，没法制成合适的注射剂，目前临床用制剂通过与碱反应将α-羟基内酯环开环形成羧酸盐来提高在水中的溶解度，从而降低了喜树碱类药物的临床使用效果，增加了毒副作用。 

为了开发一种高效、低毒，处于内酯环形式的喜树碱类药物制剂，目前学者进行了很多相关的研究。宋金春等(China Pharmacy(2008)Vol.19 No.4)制备了喜树碱类药物羟丙基-β-环糊精包合物，由于环糊精等包合材料生物相容性差，肾毒性大，会产生一系列的副反应，并且环糊精对喜树碱的包合率低，因而限制了对喜树碱类药物环糊精包合物的进一步研究和开发。Kai.L.等(DrugDevelopment and Industrial Pharmacy.(2008)34：465-471.)研制了喜树 碱类药物的脂质纳米粒，处方中使用了表面活性剂吐温-80和苄泽-35，但这些表面活性剂易对人体产生溶血作用，临床使用往往会造成低血压、休克等严重毒副作用，生理毒性大。Jin.S.等(International Journal of Pharmaceutics 379(2009)167-173)制备了喜树碱类药物的脂质混悬液，处方中加入了增溶剂二甲基亚砜，据报道，静脉注射二甲亚砜可引起溶血、生化指标改变和可逆的神经性损坏。也有学者将喜树碱类药物制备成脂质体，但由于喜树碱药物的水难溶性和脂难溶性，因此会很难将药物包裹进去，对于进一步的临床开发没有多大价值。 

脂肪乳剂是根据乳糜微粒的组成结构与特点而设计的，主要是甘油三酯和磷脂组成的乳剂颗粒溶液，其理化、生物稳定性好，无毒素和致热源，满足静脉用制剂的要求，被广泛应用于肠外营养以提供必要的能量和必需脂肪酸，预防和减少各种与单独使用葡萄糖有关的并发症。近年来，人们将其作为药物的载体，提高水难溶性药物在水中的溶解度，以提高治疗效果。然而，由于脂肪乳剂仍属水分散体系，随着储存时间的延长体系不稳定，易油水分离产生飘油现象。至今未见将喜树碱类药物与注射用乳剂制成注射剂的报道。 

发明内容

本发明提供一种稳定性好、毒性低的喜树碱类药物注射剂，由喜树碱类药物注射溶液和分散介质组成，其中喜树碱类药物注射溶液由药物活性成分、稳定剂、pH值调节剂、注射用溶剂组成。本发明所用的药物活性成分是以内酯环形式存在为主的喜树碱类药物，可以提高药物的治疗活性与降低毒副作用；所用的分散介质为注射用乳剂，可以增加喜树碱类药物的分散度，解决了喜树碱类药物因为水溶性差而难以制成注射剂的问题；本发明将喜树碱类药物注射溶液与注射用乳剂分别包装后存储，临用前再将它们混匀进行静脉给药，可提高长期储存药物的稳定性。 

本发明的喜树碱类药物注射溶液由药物活性成分、稳定剂、pH值调节剂、注射用溶剂组成，其组分与配比如下： 

组分                含量(克/毫升) 

药物活性成分        0.01-10.0％，优选0.5-2.0％； 

稳定剂              0-5.0％，优选0-1.0％； 

pH值调节剂          适量，调节pH至2.0-5.5，优选pH 2.5-5.0； 

注射用溶剂        余量。