[发明专利]一种柳氮磺吡啶肠溶制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种高释放度的柳氮磺吡啶肠道控释制剂及其制备方法。

背景技术

柳氮磺吡啶(SASP)由磺胺吡啶(SP)和5-氨基水杨酸(5-ASA)两部分通过偶氮键结合而成，对肠炎及类风湿性关节炎具有良好疗效。但对该药吸收时的个体差异较大，口服后约10％～30％SASP从小肠吸收，未被吸收的SASP到达大肠后被细菌偶氮还原酶裂解为SP和5-ASA。约90％SP从大肠吸收.而5-ASA仅有20％～30％被吸收，未吸收部分经大便排出。吸收的SASP部分在肝脏代谢为SP和5-ASA，剩余SASP以原型从小便排出。SP在肝脏经N-乙酰基转移酶2(NAT2)代谢为乙酰磺胺吡啶(AcSP)是其主要代谢途径，其中一部分AcSP直接经尿排出，其余的AcSP和SP进行羟基化和葡糖苷酸化代谢，葡糖苷酸结合物经小便排出，羟基化代谢物可能也通过小便排出，吸收的5-ASA乙酰化为乙酰化5-氨基水杨酸(Ac-5-ASA)后经小便排出。虽然SASP已用于治疗风湿性关节炎(RA)多年，但其作用机制仍不十分清楚。目前研究认为SASP和(或)其代谢物可能主要通过抗菌、抗炎和免疫调节等机制来发挥抗风湿作用。

(1)抗菌作用：将具有抗菌作用的磺胺与5-AsA结合而成SASP来治疗RA.此抗菌作用已在治疗肠道感染相关的脊柱关节病中得以证实。

(2)抗炎作用：SASP的抗炎作用同氨甲喋呤(MTX)类似，通过抑制嘌呤合成过程中5-氨基咪唑-4-甲酰基核苷酸转甲酰基酶(AICAR Tfase)引起细胞内AICAR聚集以及腺苷释放增多，腺苷与炎症细胞表面的A2型腺苷受体结合，从而抑制炎症细胞活性。如嗜中性粒细胞的黏附作用受抑。SASP还可抑制嗜中性粒细胞髓过氧化物酶活性，减少氧自由基生成，加速嗜中性粒细胞的凋亡，抑制丝裂原诱导的淋巴细胞转化。

(3)免疫调节作用：SASP可抑制多种细胞因子的释放，如白细胞介素(IL-2、IL-1、IL-6、IL-12)和肿瘤坏死因子(TNF).这些细胞因子作为前炎症因子，是导致RA发生发展的重要因素。SASP还可抑制核转录因子(NF-KB)活化，而NF-KB是一种重要的核转录因子，调控多种重要免疫因子的表达。此外，SASP及其主要代谢物在体外临床浓度已显示出抑制B细胞的作用，如减少免疫球蛋白合成，抑制类风湿因子(RF)产生

(4)其他作用：SASP和SP可减少内皮细胞趋化和增殖.减少血管增生，而增生的微血管是炎症发生发展的基础。SASP还可减少NF-KB配体的表达和增加骨保护素(OPG)的表达。从而抑制破骨细胞生成，保护关节骨质。

20世纪90年前后的对照试验已证明，对改善压痛和肿胀关节数、疼痛评分。红细胞沉降率(ESR)等指标SASP组疗效显著优于安慰剂组。同其他缓解疾病的抗风湿性药(DMARDs)及生物制剂的对比，大量临床试验表明，在改善Ritchie关节指数(RAI)、握力、晨僵时间、ESR、疼痛评分、压痛关节数、肿胀关节数方面，SASP与来氟米特、羟氯喹(HCQ)、青霉胺、MTX、注射金疗效类似。其他指标如临床应答率(ACR20)、医师及患者总体病情评估、患者功能状态评估、影像学指数(如Larsen评分)，荟萃分析表明SASP同MTX、青霉胺、注射金疗效类似，是较有效的传统DMARDs。SASP同来氟米特为期6个月双盲试验显示二者疗效类似，且SASP较来氟米特有更显著降ESR作用。研究显示SASP较其他传统DMARDs起效要早。

近年来临床用于对肠炎及类风湿性关节炎的治疗。但是柳氮磺吡啶为常规口服不易吸收的磺胺药，吸收的药物在肠微生物作用下分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶，若使用剂量过大，易导致不良反应率的增高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计使药物在肠道吸收，发挥疗效，降低药物不良反应发生的制剂。

本发明提供了一种柳氮磺吡啶肠溶制剂。

本发明柳氮磺吡啶肠溶制剂由下列重量配比的成分组成：

所述胃溶型欧巴代的主要材料为羟丙甲基纤维素和聚乙烯醇。

所述胃溶型欧巴代优选为欧巴代ZY型29F68956。

所述肠溶型雅克宜为水性肠溶材料，其主要材料为甲基丙烯共聚物。

所述肠溶型雅克宜优选为93062693。

上述胃溶型欧巴代和肠溶型雅克宜购自卡乐康公司。