[发明专利]毛萼乙素纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种毛萼乙素制剂。

技术背景

民间曾将唇形科香茶属植物毛萼香茶菜作为抗肿瘤药使用。中国科学院昆明植物所 孙汉董院士在二十多年化学研究工作的基础上，从毛萼香茶菜和云南特有种疏花毛萼香 茶菜中提取分离得到抗肿瘤有效单体毛萼乙素。由上海医药工业研究院、军事医学科学 院及中科院上海药物所等单位负责进行的体内外抗肿瘤活性测试结果表明，毛萼乙素具 有广谱抑瘤作用，对卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、肠癌、肺癌、胃癌、肝癌、前列腺癌及 白血病等细胞株均具有显著的增殖抑制作用；小鼠体内实验结果也呈现出显著的抗肿瘤 作用，显示出良好的药用开发前景。毛萼乙素在抗肿瘤和抗白血病药物中的应用已申请 新药发明专利。

昆明医学院、上海瑞金医院及美国耶鲁大学等单位对毛萼乙素的抗肿瘤作用机制进 行了初步研究，毛萼乙素可提高过氧化物的水平，影响IkBa的磷酸化和降解，阻止NF-kB 进核，从而抑制NF-kB信号通路；下调ERK1/2的磷酸化水平，抑制MAPK信号通路。 此外，毛萼乙素能够抑制细胞中端粒酶的活性，且具有一定的抗新血管生成作用。

申请人在前期研究中发现，毛萼乙素的生物半衰期短，粘膜透过性差，口服给药生 物利用度低，注射给药是首选给药途径。然而，毛萼乙素在水中的饱和溶解度(25℃) 仅约为0.1mg/ml，受pH和缓冲盐影响小；在植物油中的饱和溶解度小于0.5mg/ml；在 无水乙醇、丙二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL)等可注射溶剂中的溶 解度均小于10mg/ml；仅在二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、吡啶、氯仿 及二氧六环等溶剂中溶解较好；在正辛醇-水体系中的表观油水分配系数(logPoct)约 为2，属水、油均不易溶解之药物。因此，毛萼乙素的溶解性差是临床应用必须克服的 一大障碍。

由于毛萼乙素的溶解性差，在前期进行的体内外抗肿瘤药效试验中，均采用不能用 于注射给药的DMSO作溶剂。虽然采用环糊精包合技术、表面活性剂增溶(胶束)、乳 剂、微乳、脂质体及固体分散技术等均可解决一些难溶性药物的溶解度和溶出度问题， 但对水、油均不易溶解的毛萼乙素，这些方法和技术仍具有较大的局限，而且所用的增 溶剂、乳化剂等常带来一些安全问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种毛萼乙素纳米混悬剂及其制备方法，以克服现有技术存 在的缺陷，满足临床需要。

本发明的毛萼乙素纳米混悬剂，包括治疗有效量的毛萼乙素纳米混悬剂干燥品和水 或其它可注射溶液，优选的，毛萼乙素纳米混悬剂中，毛萼乙素的重量含量为0.05％～ 5％；

所述毛萼乙素纳米混悬剂干燥品，包括毛萼乙素、表面活性剂、附加剂及干燥支架 剂，其中，毛萼乙素与表面活性剂的重量比为：毛萼乙素∶表面活性剂＝1∶0.05～1∶5， 优选1∶0.1～1∶2；

优选的，所述的毛萼乙素纳米混悬剂干燥品，包含如下重量百分比的组份：

毛萼乙素      0.5～95％

表面活性剂    0.5～80％

附加剂        0～10％

干燥支架剂    0～95％

所述的表面活性剂包括离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂或高分子表面活性 剂中的一种以上；

所述离子型表面活性剂选自卵磷脂或胆酸盐衍生物等；

所述卵磷脂优选大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，所述胆酸盐衍生物优选甘胆酸钠、脱氧 胆酸钠或牛磺胆酸钠；

所述非离子型表面活性剂选自泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL)或 吐温80中的一种以上；

所述高分子表面活性剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、白蛋白、纤维 素衍生物或淀粉衍生物等；

所述附加剂为药学上可接受的抗氧剂、抑菌剂、离子络合剂、pH调节剂或渗透压 调节剂等中的一种以上；所述抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或抗坏血酸，所述抑菌剂 如尼泊金甲酯、苯甲醇或山梨酸钠，所述离子络合剂如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二 钠或乙二胺四乙酸二钾，所述pH调节剂如磷酸、盐酸或醋酸，所述渗透压调节剂选自 葡萄糖、氯化钠或甘油中的一种以上；

所述干燥支架剂选自二糖、多元醇或蛋白质，优选海藻糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、 甘露醇、山梨醇或白蛋白中的一种以上；